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化學(xué)治療（以下簡稱化療）是治療惡性腫瘤的一種重要方法，但化療可引起多種不良反應(yīng)，最為常見的就是惡心和嘔吐（Chemotherapy induced nausea and vomiting，CINV）。如果惡心和嘔吐癥狀嚴(yán)重，由此可引發(fā)患者出現(xiàn)脫水、代謝紊亂、營養(yǎng)不良或吸入性肺炎，甚至導(dǎo)致更為嚴(yán)重的后果，因此，用于預(yù)防或減少CINV的治療方法就成為惡性腫瘤患者支持療法中的必要組成部分。本文參考了歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）發(fā)布的《治療癌癥化療惡心和嘔吐藥物的非臨床和臨床開發(fā)指導(dǎo)原則》，結(jié)合中國的具體情況，簡要介紹了預(yù)防化療惡心和嘔吐藥物臨床設(shè)計(jì)的考慮要點(diǎn)，旨在為此類新藥在中國的研發(fā)提供參考。

1 背景

1.1 止吐藥物的作用機(jī)制和分類

由于CINV的病理生理學(xué)機(jī)制非常復(fù)雜，因此不同的化療藥物可能會(huì)對(duì)其中的至少幾個(gè)不同靶點(diǎn)發(fā)揮作用。藥物作用機(jī)制為通過直接或間接興奮多巴胺、阿片、組胺、乙酰膽堿、神經(jīng)激肽1和/或5-HT3，從而激活化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)（CTZ）和/或迷走神經(jīng)背核簇。另外，外周機(jī)制也參與了藥物作用，其包括胃腸粘膜損傷和胃腸道神經(jīng)遞質(zhì)受體興奮。除此之外，皮質(zhì)機(jī)制也發(fā)揮了作用，尤其是對(duì)于預(yù)期性的惡心和嘔吐癥狀。

治療CINV最常用的藥物包括5-HT3受體拮抗劑、糖皮質(zhì)激素、某些苯二氮卓類和多巴胺受體拮抗劑。以下列舉了目前最為重要的兩類止吐藥物：

5-HT3受體阻斷劑：如昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊、雷莫司瓊，以及長效藥物帕洛諾司瓊等，通過拮抗中樞化學(xué)感受區(qū)及外周迷走神經(jīng)末梢的5-HT3受體，從而抑制惡心、嘔吐的發(fā)生。

神經(jīng)激肽-1(NK1)受體阻斷劑：如阿瑞匹坦、福沙匹坦，通過與NK1受體（主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其外圍）結(jié)合來阻滯P物質(zhì)的作用達(dá)到止吐作用。

1.2 化療藥物致吐性的分類

目前，人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到與CINV風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)的預(yù)測因子，可將其分為患者相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因子、化療藥物類型或給藥方案，其中最重要的預(yù)測因子是化療藥物給藥方案的潛在致吐性能。應(yīng)根據(jù)化療給藥方案的潛在致吐作用特征，選擇給予單一或聯(lián)合止吐藥，以及治療持續(xù)時(shí)間。

NCCN根據(jù)不同化療藥物致吐的程度（嘔吐頻率）分為以下4類：

高度致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物（90%以上）：順鉑；達(dá)卡巴嗪；氮芥；卡莫司汀>250mg/m2；環(huán)磷酰胺>1500mg/m2；多柔比星≥60mg/m2；表柔比星>90mg/m2；異環(huán)磷酰胺≥2g/m2等。

中度致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物（30%-90%）：卡鉑；奧沙利鉑；伊立替康；替莫唑胺；三氧化二砷；阿扎胞苷；苯達(dá)莫司??；白消安；氯法拉濱；伊達(dá)比星；馬法蘭；甲氨蝶呤≥250mg/m2；阿糖胞苷>200mg/m2；卡莫司汀≤250mg/m2；環(huán)磷酰胺≤1500mg/m2；多柔比星<60mg/m2；表柔比星≤90mg/m2；異環(huán)磷酰胺<2g/m2等。

低度致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物（10%-30%）：5-FU ；吉西他濱；培美曲塞；艾瑞布林；伊沙匹??；米托蒽醌；噴司他丁；噻替派；多柔比星（脂質(zhì)體）；絲裂霉素；卡巴他賽；紫杉醇；白蛋白紫杉醇；多西他賽；依托泊苷；托泊替康等。

極低度致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物（<10%）：氟達(dá)拉濱；地西他濱；奈拉濱；長春瑞濱；長春花堿；長春新堿；替西羅莫司；博來霉素；硼替佐米；貝伐單抗；利妥昔單抗；西妥昔單抗；曲妥珠單抗；帕妥珠單抗；帕尼單抗；奧法妥木單抗；伊匹木單抗等。

1.3 化療引起的惡心和嘔吐的分類

按出現(xiàn)的不同時(shí)間將化療引起的惡心和嘔吐分類如下：

急性：指給予化療藥物后24h之內(nèi)發(fā)生的惡心、嘔吐。在沒有進(jìn)行預(yù)防性止吐的的情況下，通常在治療后5～6h達(dá)到高峰，該類型的惡心、嘔吐往往最為嚴(yán)重。

遲發(fā)性：指給予化療藥物24h后出現(xiàn)的惡心、嘔吐。其中40%-50%發(fā)生于化療后24-48h，有時(shí)可持續(xù)5-7天，嚴(yán)重程度多較急性嘔吐為輕，但持續(xù)時(shí)間往往較長，對(duì)患者營養(yǎng)狀況及生活質(zhì)量影響較大。

預(yù)期性：由條件反射引起，多由于既往化療惡心、嘔吐控制不良患者。其特點(diǎn)是惡心嘔吐發(fā)生于化療前, 如患者看到或聽到該化療藥物名稱或嗅到該藥氣味時(shí)即可誘發(fā)惡心嘔吐。

所有上述止吐藥物對(duì)急性CINV具有一定作用，但是到目前為止，僅有皮質(zhì)類固醇和神經(jīng)激肽1受體拮抗劑（阿瑞吡坦）可治療由順鉑誘發(fā)遲發(fā)性嘔吐的作用。

2 人群

對(duì)于參加療效的患者，應(yīng)該對(duì)其特征以及與CINV相關(guān)的重要協(xié)變量（包括在之前化療周期中對(duì)止吐藥治療的反應(yīng)）進(jìn)行收集及分析說明。另外，還應(yīng)詳細(xì)說明人口學(xué)特征（年齡、性別、種族）、腫瘤類型（早期、晚期/轉(zhuǎn)移）、Karnofsky功能狀態(tài)和飲酒史。

之前化療周期發(fā)生的控制不佳的惡心和嘔吐可能會(huì)發(fā)展為CINV，因此應(yīng)該對(duì)接受化療的新患者和曾經(jīng)接受過化療的患者分開進(jìn)行和/或分析，同時(shí)，還應(yīng)該將曾經(jīng)接受過化療的患者分為對(duì)之前止吐藥治療有反應(yīng)和無反應(yīng)兩種患者。

癌癥在老年患者中更為常見，在確證中應(yīng)包含足夠數(shù)量老年患者，可為安全性和療效評(píng)估提供堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。鼓勵(lì)在中包括年齡在75歲以上的患者。在遞交上市批準(zhǔn)注冊(cè)資料的時(shí)候，鼓勵(lì)企業(yè)提供有關(guān)兒童項(xiàng)目概述資料。

由于女性為CINV高風(fēng)險(xiǎn)人群，在確證性設(shè)計(jì)中應(yīng)充分考慮該問題，因此在中應(yīng)包含足夠數(shù)量的女性患者。

3 評(píng)估療效的方法

止吐治療的目的是為了預(yù)防惡心和嘔吐癥狀。嘔吐是止吐藥中最常用的主要終點(diǎn)，可以在臨床中心給藥后第一小時(shí)期間采用直接觀察法來檢測嘔吐發(fā)作（嘔吐和/或作嘔/干嘔）癥狀，當(dāng)然更好的辦法是采用由患者自己完成日記的方法。由于惡心為主觀感覺，因此對(duì)惡心進(jìn)行評(píng)估可能比較困難，在多數(shù)臨床試驗(yàn)中將惡心作為次要終點(diǎn)。可采用視覺模擬量表或順序評(píng)分法對(duì)癥狀的持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度進(jìn)行評(píng)估。

可以通過對(duì)應(yīng)答者的分析來進(jìn)行療效評(píng)估。如果無嘔吐發(fā)作，可將患者定義為應(yīng)答者。對(duì)惡心控制的成功率通常比嘔吐要小。如果報(bào)告無惡心或僅為輕度惡心，那么就可以認(rèn)為患者為應(yīng)答者。對(duì)于應(yīng)用補(bǔ)救治療或撤藥的病例，則認(rèn)為是治療失敗。

由于嘔吐和惡心兩者之間存在的相關(guān)性，因此，可達(dá)到完全控制（CC）的患者百分比可作為有效的終點(diǎn)，完全控制意味著完全沒有出現(xiàn)嘔吐和惡心（或僅為輕度）。而無嘔吐和未使用補(bǔ)救藥物則構(gòu)成了應(yīng)答（R）的一個(gè)替代和可接受的定義。

對(duì)已知影響CINV的協(xié)變量需在事先給予詳細(xì)說明，并將其包含在統(tǒng)計(jì)學(xué)模型中，以控制潛在不均衡。如果包含了已接受過化療的患者，那么還應(yīng)該對(duì)之前止吐藥治療是否有反應(yīng)來進(jìn)行分層分析。

嘔吐功能性生活指數(shù)（FLIE）是一種已受到認(rèn)可的問卷，專門用于評(píng)估因化療引起的惡心和嘔吐所給予患者每日功能的影響作用，可以作為藥物活性評(píng)估的支持性證據(jù)。

在接受了具有高度和中度致吐的化療之后，發(fā)生CINV的風(fēng)險(xiǎn)期通常會(huì)持續(xù)4-7天，因此，需要提供在接受化療后整個(gè)風(fēng)險(xiǎn)期間的藥物療效數(shù)據(jù)。

根據(jù)的不同目的，一般將化療后前24小時(shí)期間或整個(gè)風(fēng)險(xiǎn)期間（例如5天）中的CC或R作為主要療效試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。如果旨在改善急性CINV，那么應(yīng)報(bào)告整個(gè)風(fēng)險(xiǎn)期間的結(jié)果，至少應(yīng)表明具有非劣效性。應(yīng)在多個(gè)周期中對(duì)所有藥物療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。

在第一個(gè)化療周期中設(shè)置的對(duì)照可作為后續(xù)治療周期中CINV的重要預(yù)測因子。為了使在對(duì)藥物持續(xù)作用分析中不會(huì)產(chǎn)生混淆性數(shù)據(jù)，應(yīng)該考慮在至少一個(gè)療效確證中，在進(jìn)行第二個(gè)化療周期之前，需要進(jìn)行一次再隨機(jī)化。此要求尤其適合于那些新類別藥物。

根據(jù)試驗(yàn)的不同目的，次要療效參數(shù)可能包含以下內(nèi)容：

1) 急性期（0-24小時(shí)）和遲發(fā)期（25-120*小時(shí)）期間，CC或R受試者比值

2) 治療失敗時(shí)間（根據(jù)首次嘔吐發(fā)作時(shí)間或補(bǔ)救治療時(shí)間，以先發(fā)生為準(zhǔn)）

3) 接受補(bǔ)救治療的受試者數(shù)量

4) 對(duì)惡心得到完全或幾乎完全控制的受試者比值 ，在急性期（0-24小時(shí)）、遲發(fā)期（25-120小時(shí)）和0-120小時(shí)期間進(jìn)行評(píng)價(jià)

5) 視覺模擬量表或Likert量表測定的每日和整個(gè)0-120小時(shí)期間的惡心嚴(yán)重程度

6) 惡心最高分?jǐn)?shù)

7) 對(duì)于0-120小時(shí)期間中的每日止吐藥治療，采用視覺模擬量表或Likert量表測定的受試者總體滿意度

8) 修訂的FLIE問卷可用于對(duì)前24小時(shí)期間的療效評(píng)估，標(biāo)準(zhǔn) FLIE問卷可用于 24至96小時(shí)期間的療效評(píng)估。

4 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的考慮要點(diǎn)

4.1 藥代動(dòng)力學(xué)

應(yīng)根據(jù)相關(guān)指導(dǎo)原則的要求，記錄試驗(yàn)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)情況。應(yīng)在健康志愿者中進(jìn)行初始藥代動(dòng)力學(xué)。

如果試驗(yàn)藥物與細(xì)胞毒藥物存在潛在的相互作用，那么還是需要進(jìn)行特殊的藥物相互作用。另外，建議在后續(xù)中繼續(xù)關(guān)注試驗(yàn)藥物的PK及安全有效性特征，以能夠?yàn)闈撛诨蛞汛_定的相互作用提供進(jìn)一步的信息。

4.2 探索性

為了確定在確證中使用合適的用藥劑量和用藥方法，在實(shí)施用藥劑量和給藥方法的探索性中，其目的應(yīng)該為找到顯示臨床相關(guān)作用的劑量范圍和用藥方法。應(yīng)將這些設(shè)計(jì)為平行組、固定劑量和給藥方法的雙盲對(duì)照試驗(yàn)，試驗(yàn)藥物應(yīng)包括至少3種不同的用藥劑量。藥代動(dòng)力學(xué)和受體占有率數(shù)據(jù)可以幫助進(jìn)一步說明其合理性。

在探索性中，可將嘔吐作為藥物療效的主要測量終點(diǎn)，與惡心有關(guān)的變量作為次要終點(diǎn)。

對(duì)于使用潛在致吐性很低藥物治療的患者，可以進(jìn)行早期的單劑，以確定藥物活性劑量，從而為接受更強(qiáng)致吐藥物治療患者參加的提供幫助。對(duì)于接受高度或中度致吐作用的化療給藥的患者，建議不單獨(dú)使用安慰劑。

在大多數(shù)情況中，如果在高致吐化療給藥中進(jìn)行的目的為觀察藥物作用，那么需要進(jìn)行聯(lián)合用藥以得到滿意結(jié)果。建議采用隨機(jī)化探索性的、附加或替代性試驗(yàn)，同時(shí)使用普遍認(rèn)可的給藥方案作為對(duì)照，以得到試驗(yàn)藥物的最佳給藥方案。

4.3 確證性

對(duì)于一個(gè)新藥來說，應(yīng)該評(píng)價(jià)其在第一治療周期和之后的治療周期中的止吐療效，以評(píng)估其療效的持續(xù)作用。建議在至少一個(gè)試驗(yàn)中，在下一個(gè)周期開始之前再進(jìn)行一次隨機(jī)化。

使用的對(duì)照藥物和給藥方案應(yīng)該是以證據(jù)為依據(jù)的，并且遵守公認(rèn)的和最新的治療指導(dǎo)原則，同時(shí)要考慮在急性和遲發(fā)期中的致吐風(fēng)險(xiǎn)。尤其是在有關(guān)順鉑遲發(fā)性CINV和標(biāo)準(zhǔn)治療中，使用已證明具有療效的對(duì)照藥物是很重要的。

如果不能肯定排除試驗(yàn)藥物與化療藥物的抗腫瘤作用具有動(dòng)態(tài)相互作用，那么就應(yīng)該計(jì)劃進(jìn)行確證性以評(píng)估其可能性。因此，應(yīng)該選擇患有規(guī)定的、對(duì)化療敏感疾病的同源患者人群，采用規(guī)定的化療給藥方案，同時(shí)還應(yīng)該從抗腫瘤作用角度來論證患者的數(shù)量。應(yīng)事先對(duì)監(jiān)測指標(biāo)進(jìn)行規(guī)定，緩解率為抗腫瘤作用的監(jiān)測指標(biāo)。

臨床試驗(yàn)應(yīng)為隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照試驗(yàn)。對(duì)于單一療法，應(yīng)該顯示有比認(rèn)可的活性對(duì)照藥物的優(yōu)效性或非劣效性結(jié)果。如果是屬于聯(lián)合用藥治療中的一個(gè)新藥，那么應(yīng)該評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)治療中增加了新藥的治療是否優(yōu)效于標(biāo)準(zhǔn)治療加安慰劑的治療，選擇的患者應(yīng)該是在之前的化療周期中對(duì)標(biāo)準(zhǔn)止吐藥無應(yīng)答的患者、或者是接受強(qiáng)致吐性藥物的首次化療患者。采用認(rèn)可的給藥方案（AB）來替代上述治療也是一種可選的方法。在替代治療和非劣效性中，應(yīng)該事先確定標(biāo)準(zhǔn)給藥方案（AB）中替代因素（B）的作用，以便能夠與試驗(yàn)給藥方案（AX）進(jìn)行有意義的比較和設(shè)定檢驗(yàn)效能。如果根據(jù)歷史數(shù)據(jù)不能確定B的作用，甚至如果在試驗(yàn)中不能確定A的單獨(dú)作用（A比AB比AX），那么無差異結(jié)果就沒有任何說明意義。

如果選擇CC或R為主要療效檢測指標(biāo)，那么希望與次要終點(diǎn)要保持一致，R是特別用于控制惡心。但是，還應(yīng)該考慮補(bǔ)救治療的混淆作用。

在使用高致吐性化療藥物的患者中，如果已表明試驗(yàn)藥物在標(biāo)準(zhǔn)給藥方案中已具有了附加作用，但是還不能推斷出在使用中度致吐性化療的患者中，試驗(yàn)藥物也還會(huì)具有相同的附加作用，即使是在這些患者中使用了相同的標(biāo)準(zhǔn)給藥方案，也應(yīng)針對(duì)該人群開展。

5 臨床安全性評(píng)價(jià)

當(dāng)與化療藥物聯(lián)合使用時(shí)，難以對(duì)止吐藥安全性概況進(jìn)行全面確定。因此對(duì)于在其它情況中使用的藥物狀況進(jìn)行安全性數(shù)據(jù)評(píng)估就顯得格外重要，這些情況包括術(shù)后惡心和嘔吐、以及參加臨床藥理學(xué)的健康志愿者。還應(yīng)該使用非臨床數(shù)據(jù)來指導(dǎo)安全性評(píng)估。

參考文獻(xiàn)

1.EMA. Guideline on Non-clinical and Clinical Development of Medical Products for the Prevention of Nausea and Vomiting Associated with Cancer Chemotherapy. http://www.ema.europa.eu/ema/pages/includes/document/open_document.jsp?webContentId=WC500017745.2006-12-14.

2.NCCN. Antiemesis，Version 1. 2014. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#antiemesis.2013-08-19.

備注  

預(yù)防化療惡心和嘔吐藥物臨床設(shè)計(jì)的考慮要點(diǎn)

2014年10月21日發(fā)布