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一、前言

    本指導(dǎo)原則的目的是幫助申辦者在藥物研發(fā)過(guò)程中開(kāi)展腎功能損害（Impaired Renal Function）患者的藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics，PK），以評(píng)估腎損害對(duì)試驗(yàn)藥物PK的影響。對(duì)于何時(shí)應(yīng)進(jìn)行以評(píng)價(jià)腎損害對(duì)藥物PK的影響，以及這些如何設(shè)計(jì)、如何實(shí)施，本指導(dǎo)原則提供了一些建議。

    包含本指導(dǎo)原則在內(nèi)，由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡(jiǎn)稱SFDA）發(fā)布的各項(xiàng)指導(dǎo)原則不具有法律方面的強(qiáng)制性要求，而只代表其對(duì)本問(wèn)題的最新看法，是一種建議性文件，除非在已經(jīng)發(fā)布的藥政法規(guī)或法律要求中進(jìn)行了專門(mén)的說(shuō)明。指導(dǎo)原則中的“應(yīng)當(dāng)”意味著建議或者推薦使用，而非強(qiáng)制要求。

   二、背景

    藥物進(jìn)入體內(nèi)后，通過(guò)排泄或者代謝排出體外。盡管藥物在體內(nèi)的消除有多種途徑，但是，大多數(shù)藥物是以原型藥物的形式，通過(guò)腎臟排泄和/或肝臟（和/或小腸）代謝來(lái)消除。如果一種藥物主要通過(guò)腎臟排泄消除，腎功能損害可能會(huì)導(dǎo)致其PK發(fā)生一定程度的改變，因此，與腎功能正常的患者相比，這部分患者需要改變給藥方案。腎損害患者所致改變多為藥物或其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄減少，但也可發(fā)生腎臟代謝方面的變化。腎臟損害可能對(duì)肝/腸藥物代謝的某些旁路產(chǎn)生影響，也可能引起其他變化，如藥物吸收、血漿蛋白結(jié)合、轉(zhuǎn)運(yùn)和組織分布的變化。在腎臟功能?chē)?yán)重?fù)p害的患者中，這些變化更為顯著，即使腎臟消除途徑不是藥物消除的主要途徑時(shí)也可以觀察到這些變化。因此，對(duì)可能應(yīng)用于腎功能損害患者的大多數(shù)藥物（包括經(jīng)腎臟排泄并非主要消除途徑的藥物），都應(yīng)在腎臟損害患者中進(jìn)行PK，以提供合理的給藥建議。Ⅲ.B項(xiàng)下所列的情況除外。

    本指導(dǎo)原則給出了如下建議：

    ·在什么情況下應(yīng)進(jìn)行腎功能損害患者的PK，以及在什么情況時(shí)不必進(jìn)行這類；

    ·腎功能損害患者PK的設(shè)計(jì)和實(shí)施；

    ·在需要透析（如血液透析）的終末期腎臟疾?。‥SRD）患者中進(jìn)行PK的設(shè)計(jì)和實(shí)施；

    ·上述結(jié)果的數(shù)據(jù)分析和報(bào)告；

    ·在批準(zhǔn)的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中體現(xiàn)上述的結(jié)果。

    三、確定是否在腎功能損害患者中進(jìn)行PK

   （一）當(dāng)可能非常重要時(shí)

    當(dāng)藥物有可能被用于腎臟功能損害患者，且腎臟損害有可能從作用機(jī)理上顯著改變藥物和/或其活性代謝產(chǎn)物的藥動(dòng)學(xué)特征時(shí)，應(yīng)在腎功能損害患者中進(jìn)行藥物的PK。最典型的情況是藥物或一種主要活性代謝物大量經(jīng)腎排泄，原形藥物在尿中的累積排泄量超過(guò)了給藥劑量的30%。另外，由于腎臟損害可能抑制藥物在肝或腸代謝與轉(zhuǎn)運(yùn)的某些旁路，因此，即使一種藥物主要通過(guò)代謝或隨膽汁分泌來(lái)消除，也可能需要進(jìn)行該。對(duì)于擬長(zhǎng)期應(yīng)用的大部分藥物，都應(yīng)該進(jìn)行腎臟損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)。一些短期使用的藥物（如抗生素類藥物等），如果臨床上可能會(huì)用于這些病人，也應(yīng)考慮在腎功能損害患者開(kāi)展，以便為合理地調(diào)整劑量提供依據(jù)。

    雖然目前有關(guān)腎損害影響治療性蛋白體內(nèi)變化過(guò)程的數(shù)據(jù)不多，但來(lái)自生物制品注冊(cè)申請(qǐng) (BLA) 綜述的數(shù)據(jù)表明，腎損害可降低細(xì)胞因子和細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑（分子量<69000道爾頓）的腎清除率。有時(shí)，針對(duì)阿那白滯素（anakinra，白介素受體阻滯藥）、PEG干擾素α-2A、PEG干擾素α-2B及奧普瑞白介素（oprelvekin，血小板生長(zhǎng)因子）等藥，有必要調(diào)整給藥方案以降低腎損害患者可能承受的因暴露增加而引起的藥物毒副作用風(fēng)險(xiǎn)。因此，在新藥研發(fā)中也應(yīng)對(duì)這類治療性蛋白開(kāi)展腎損害條件下的。

    另外，對(duì)于進(jìn)行透析的ESRD患者，應(yīng)分別在透析和非透析兩種情況下進(jìn)行PK，以確定透析對(duì)藥物和其潛在活性代謝物體內(nèi)清除的影響。

    （二）當(dāng)可能不太重要或不可行時(shí)

    對(duì)于某些藥物，腎臟損害可能不會(huì)顯著改變藥物的PK，不需要調(diào)整給藥劑量。在這種情況下，最好能開(kāi)展一項(xiàng)來(lái)證實(shí)上述預(yù)測(cè)的可靠性，當(dāng)然這項(xiàng)不做也是可以的。如果沒(méi)有進(jìn)行該，在藥品說(shuō)明書(shū)中應(yīng)該明確說(shuō)明未就腎臟損害對(duì)藥物PK的影響進(jìn)行，但不可能出現(xiàn)要求進(jìn)行調(diào)整劑量的作用。根據(jù)目前的知識(shí)，以下的藥物特征支持不進(jìn)行腎損害患者的PK：

   ·氣態(tài)或者揮發(fā)性藥物及其活性代謝產(chǎn)物，主要通過(guò)肺臟消除；

    ·僅需單次給藥的藥物，除非臨床顯示需要采取其他方式；

    ·單克隆抗體。

    （三）其他考慮

    即使腎臟損害對(duì)藥物PK的影響較小或無(wú)影響，也應(yīng)考慮血液透析對(duì)藥物PK的影響。對(duì)于某些藥物而言，與腎臟功能正常的患者相比，透析患者可能需要更高的劑量。在下文中將進(jìn)一步討論這個(gè)問(wèn)題。

    四、設(shè)計(jì)

    在后期（3期）臨床試驗(yàn)中，參加試驗(yàn)的受試者為更具代表性的目標(biāo)人群，可建立藥物在某個(gè)給藥劑量（或者給藥劑量范圍）下的安全性和有效性。通常情況下，顯著腎功能損害的患者是被明確排除在受試人群之外的。然而，可以納入腎功能在一定范圍內(nèi)的受試者，通過(guò)群體PK分析評(píng)估腎功能降低對(duì)藥物的影響。建議在腎功能損害患者中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)的主要目的是確定試驗(yàn)藥物的PK是否發(fā)生較大程度的改變，以至于需要對(duì)在3期臨床試驗(yàn)中確定的給藥劑量進(jìn)行調(diào)整。

    在很多情況下，用一種“簡(jiǎn)化PK”設(shè)計(jì)（見(jiàn)下面的IV.A），在腎功能很差或無(wú)功能的患者進(jìn)行一項(xiàng)“最嚴(yán)重病例”，可以初步評(píng)價(jià)腎功能損害對(duì)藥物PK的影響。這種方案可用于大部分經(jīng)過(guò)代謝或經(jīng)膽汁分泌消除的藥物。簡(jiǎn)化的藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)際上就是比較藥物在兩個(gè)極端（腎功能正常患者與未進(jìn)行血液透析的ESRD患者）情況下的藥動(dòng)學(xué)特征。如果結(jié)果顯示腎損害對(duì)藥物PK有明顯影響（例如：一般藥物AUC至少增加50%～100%，治療范圍較窄藥物的AUC增加幅度相對(duì)較小），則應(yīng)在所有中間水平腎功能損害的患者中進(jìn)行一項(xiàng)全面的腎損害。如果在腎功能處于兩極的患者間未發(fā)現(xiàn)PK的差異，則不必進(jìn)行進(jìn)一步。在本技術(shù)指導(dǎo)原則的附錄中給出了一個(gè)“決策樹(shù)”，以此來(lái)幫助確定何時(shí)需要進(jìn)行腎損害患者的PK。

    （一）簡(jiǎn)化PK設(shè)計(jì)

    1.對(duì)象

    簡(jiǎn)化PK對(duì)未進(jìn)行透析的ESRD患者與腎功能正常受試者的PK參數(shù)進(jìn)行比較。應(yīng)入選足夠例數(shù)的ESRD患者，以確定ESRD患者與腎功能正常患者的PK參數(shù)是否存在顯著差異。如果在ESRD患者進(jìn)行的初步顯示與正常受試者之間存在PK的顯著差異（附錄中的“陽(yáng)性”），提示在腎損害患者需要進(jìn)行劑量調(diào)整，應(yīng)進(jìn)行全面的PK（見(jiàn)下文的IV.B）。

    本中，腎功能正常對(duì)照組的受試者應(yīng)能代表被研藥物的目標(biāo)患者人群。例如，如果典型患者群體由老人和婦女組成，則不應(yīng)該以健康、年輕的男性志愿者作為腎臟功能對(duì)照組。又例如，對(duì)擬用于治療阿爾茨海默氏疾病的藥物，合適的對(duì)照組可以是相對(duì)健康的老年男性和女性患者，其腎功能基線值無(wú)疑會(huì)不同于健康、年輕的男性志愿者。

    2.給藥方法

    如果有證據(jù)顯示單劑量可以準(zhǔn)確描述藥物及其潛在活性代謝物的PK特性，僅進(jìn)行單劑量就可滿足要求。當(dāng)在擬患者進(jìn)行的顯示藥物及其活性代謝產(chǎn)物在濃度方面存在線性和非時(shí)間依賴性PK時(shí)，就可進(jìn)行單劑量。當(dāng)藥物或者其活性代謝產(chǎn)物表現(xiàn)為非線性或者時(shí)間依賴性PK時(shí)，則需要進(jìn)行多劑量。

    在單劑量中，因?yàn)槟I臟功能一般不會(huì)明顯影響藥物的峰濃度，所以不必考慮患者腎臟功能，參與的所有患者通常都可以給予相同劑量的藥物。在多劑量中，為預(yù)防藥物和代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的蓄積，對(duì)于腎臟功能損害患者，應(yīng)考慮降低給藥劑量或減少給藥頻率?；谇捌谥性谀I功能損害患者獲得的藥物及其活性代謝產(chǎn)物的PK數(shù)據(jù)，可以對(duì)給藥劑量進(jìn)行調(diào)整。在多劑量給藥中，通常需要足夠長(zhǎng)的連續(xù)給藥周期以便達(dá)到穩(wěn)態(tài)。為使達(dá)到穩(wěn)態(tài)的過(guò)程更快，負(fù)荷劑量策略可能是一種理想方法，在藥物清除半衰期因腎臟損害而明顯延長(zhǎng)時(shí)更是如此。

    3.樣本采集和分析

    應(yīng)對(duì)血漿或全血、尿液樣本（必要情況下）中的原型藥物及已知（或可疑）活性（治療或不良作用）代謝產(chǎn)物進(jìn)行分析。血漿樣本和尿液的采集頻率和時(shí)程要足夠，以便準(zhǔn)確評(píng)估原型藥物及活性代謝產(chǎn)物的相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（見(jiàn)下面V.部分：數(shù)據(jù)分析）。

    在腎功能損害患者，血漿蛋白結(jié)合率常常會(huì)發(fā)生變化。對(duì)于全身起作用的藥物及其活性代謝產(chǎn)物，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到作用部位的速率和程度取決于血中的游離藥物濃度。只有當(dāng)藥物的蛋白結(jié)合率表現(xiàn)為濃度依賴、和/或受代謝產(chǎn)物或其他隨時(shí)間變化的因素影響時(shí)，才需要測(cè)定每個(gè)血漿樣品中的游離藥物濃度。否則，可以從每位患者選取有限數(shù)量甚至是一個(gè)血漿樣品來(lái)測(cè)定游離藥物的比例。對(duì)于血漿蛋白結(jié)合程度相對(duì)較低的藥物及其代謝產(chǎn)物（例如，結(jié)合程度少于80％），腎功能損害對(duì)藥物血漿蛋白結(jié)合率的影響相對(duì)較小，在這種情況下，可用藥物在血中的總濃度來(lái)表述其藥動(dòng)學(xué)特征。

    4.附加

    如果簡(jiǎn)化藥代動(dòng)力學(xué)觀察到有臨床意義的PK參數(shù)變化，可進(jìn)一步進(jìn)行，以評(píng)估肌酐清除率或腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）中等程度降低對(duì)藥物PK參數(shù)的影響。既可進(jìn)行全面的PK（見(jiàn)下面的IV.B部分），也可進(jìn)行附加，諸如在2期或3期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行群體PK評(píng)價(jià)（見(jiàn)附錄的決策樹(shù)）。在一般的群體PK中，每一個(gè)病人僅采取少數(shù)幾個(gè)樣本來(lái)獲得血漿藥物濃度數(shù)據(jù)?？刹捎梅蔷€性混合效應(yīng)建模技術(shù)等為不同的協(xié)變量間的相關(guān)性建模，諸如肌酐清除率和描述藥物表觀清除率的PK參數(shù)（CL/F，CL為表觀清除率，以劑量/AUC計(jì)算出來(lái)，F(xiàn)是口服生物利用度）。原則上，這種群體PK的設(shè)計(jì)和分析，應(yīng)保留下文中介紹的有關(guān)全面藥代動(dòng)力學(xué)的關(guān)鍵要素。以下幾點(diǎn)需重點(diǎn)考慮：

·      應(yīng)有足夠例數(shù)且能夠代表各個(gè)腎功能范圍的受試者入組，使之可以檢測(cè)出PK差異，滿足劑量調(diào)整的需要。

·      必要時(shí)，測(cè)定游離藥物濃度。

·      對(duì)原型藥物和可能有活性的代謝物進(jìn)行測(cè)定。

    當(dāng)新藥申報(bào)單位要根據(jù)其試驗(yàn)結(jié)果支持腎功能損害患者不需進(jìn)行劑量調(diào)整時(shí)，上述幾條尤為重要。

    （二）完整PK設(shè)計(jì)

    1.人群和腎臟損害的測(cè)定

    該中的腎功能對(duì)照組應(yīng)與簡(jiǎn)化PK相同。在不能入選目標(biāo)適應(yīng)癥的患者，或者難以入選足夠例數(shù)不同程度腎臟損害的受試者時(shí)，一種替代方法是使用腎功能和其他因素諸如年齡、性別、種族和體重方面與目標(biāo)適應(yīng)癥患者相當(dāng)?shù)闹驹刚摺?/span>

    在評(píng)價(jià)腎損害對(duì)PK的影響時(shí)，有幾種定義腎功能的方法。雖然外源性標(biāo)志物如菊粉、碘鈦酸鹽、乙二胺四乙酸（EDTA）、二乙三胺五乙酸（DTPA）和歐乃派克溶液（iohexol）可準(zhǔn)確評(píng)估腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR），但這些方法不是臨床實(shí)踐中常規(guī)使用的方法。

    有兩種常用的基于血清肌酐的計(jì)算公式，可用于評(píng)估腎功能。

    （1）Cockcroft-Gault(C-G) 公式估計(jì)肌酐清除率 (Clcr)

    下面的公式是用血清肌酐值(mg/dL)估計(jì)CLcr（mL/min）：

{×0.85 女性患者 }

    CLcr (mL/min) =  

    [140 - 年齡 (歲)]×體重 (kg)

     72 × 血清肌酐 (mg / dL)

    （2）腎臟病膳食改良試驗(yàn)（MDRD）公式估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）

    最近幾年已經(jīng)產(chǎn)生了幾個(gè)版本的MDRD公式，預(yù)計(jì)將來(lái)還會(huì)有調(diào)整（例如針對(duì)亞洲人群的調(diào)整）。下面給出了一個(gè)例子：

    eGFR (mL/min/1.73 m2) = 175 × (Scr, std)-1.154×(年齡)-0.203 × (0.742 如為女性) ×(1.212 如為非洲裔美國(guó)人)

    Scr, std：為用標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)定的血清肌酐。

    表1:基于eGFR或CLcr a的腎臟功能分類

期

說(shuō)明b

eGFRc (mL/min/1.73m2)

CLcrd (mL/min)

1

對(duì)照 (正常) GFR

≥ 90

≥ 90

2

GFR 輕度下降

60-89

60-89

3

GFR中度下降

30-59

30-59

4

GFR嚴(yán)重下降

15-29

15-29

5

終末期腎病 (ESRD)

<15 沒(méi)有進(jìn)行透析

<15 沒(méi)有進(jìn)行透析

需要透析

需要透析

    注：a.在某些情況，收集24小時(shí)尿樣測(cè)定肌酐清除率、或者測(cè)定外源性標(biāo)記物的清除率，比估算公式可以更好的評(píng)估GFR。這些情況包括：正在接受腎臟替代治療，急性腎衰竭，年齡、體型以及肌肉量存在極端情況，嚴(yán)重的營(yíng)養(yǎng)不良或肥胖，骨骼肌疾病以及素食。

    b.腎臟損害的分期是基于2002年“K/DOQI  Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease (CKD) fromthe National Kidney Foundation ”指南的要求；GFR: 腎小球?yàn)V過(guò)率。

    c.eGFR: 按照MDRD公式估計(jì)的GRF值。

    d.CLcr: 按照C-G公式估算的肌酐清除率。

    歷史上，C-G公式已在PK中廣泛應(yīng)用，而且常用于腎功能損害患者用藥指南的申請(qǐng)中。近年來(lái)，作為臨床上評(píng)估腎功能的標(biāo)準(zhǔn)，腎臟疾病中飲食調(diào)整（MDRD）的eGFR公式的應(yīng)用越來(lái)越多。目前，血清肌酐測(cè)定方法的標(biāo)準(zhǔn)化工作已經(jīng)在進(jìn)行。C-G或MDRD公式都可用于確定受試者腎功能損害的分組或分期，PK結(jié)果應(yīng)以C-G估計(jì)的肌酐清除率和eGFR表示。在常規(guī)臨床實(shí)踐或臨床試驗(yàn)中，用定期收集的尿液（例如24小時(shí)內(nèi)的尿液）計(jì)算肌酐清除率是不合適的，而且在許多情況下，與預(yù)測(cè)公式提供的結(jié)果相比，該方法對(duì)GFR的估計(jì)并未改善。除收集錯(cuò)誤外，GFR的日內(nèi)變異和肌酐排泄的日間變異對(duì)GFR的估計(jì)錯(cuò)誤也有影響。在飲食（素食、補(bǔ)充肌酐）或肌肉質(zhì)量（截肢、營(yíng)養(yǎng)不良、肌肉損耗）不同的個(gè)體，由于在預(yù)測(cè)公式中沒(méi)有特別考慮這些因素，故對(duì)其GFR的估計(jì)可能是一種非常重要的例外情況。在這些情況時(shí)，收集24小時(shí)尿液樣本用于測(cè)定肌酐清除率，或用于測(cè)定一種內(nèi)源性濾過(guò)標(biāo)記物的清除率，對(duì)GFR的估計(jì)要好于預(yù)測(cè)公式。使用可以分別說(shuō)明腎小球?yàn)V過(guò)或腎小管分泌的其他腎功能測(cè)定方法，可以為腎損害對(duì)PK的影響提供額外的機(jī)制方面的認(rèn)識(shí)，特別是臨床前或早期人體顯示PK變異大的藥物或治療濃度范圍窄的藥物。鼓勵(lì)將這些方法作為有用的補(bǔ)充，但不能代替肌酐清除率或eGFR估計(jì)。

    大體上，對(duì)于eGFR降低至60-80mL/min/1.73m2范圍但不伴有腎損害的個(gè)體，應(yīng)用經(jīng)腎排泄的藥物并不會(huì)增加不良后果的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于治療范圍寬的藥物，在用eGFR對(duì)腎功能進(jìn)行分期或用C-G肌酐清除率進(jìn)行大致相同的分組時(shí)，可根據(jù)≥ 60 /min/1.73 m2 (相對(duì)正常)、15-59 /min/1.73 m2  (中度-嚴(yán)重腎損害)、 ≤15 mL/min/1.73 m2 (終末期) 無(wú)透析, 和要求透析對(duì)受試者進(jìn)行分層。

    為保證能夠代表不同程度腎臟損害患者，應(yīng)在1～5期（見(jiàn)上述表 1）中入選大約相同數(shù)量的對(duì)照組受試者和不同水平腎功能損害的受試者。在這些組中，受試者的年齡、性別、種族和體重應(yīng)該是可比的。根據(jù)藥物情況，應(yīng)考慮可能影響藥物PK的其他因素（例如飲食、抽煙、飲酒、伴隨用藥、種族）。每組應(yīng)入選足夠數(shù)量的受試者，以檢測(cè)出PK變化足夠大以至需要調(diào)整劑量的腎損害水平。受試者組內(nèi)的PK變異，以及與治療和不良反應(yīng)（治療范圍）相關(guān)的PK/PD關(guān)系，將會(huì)影響本決定。

    在兒科受試者中，測(cè)定肌酐清除率或測(cè)定一種內(nèi)源性物質(zhì)，如iohexol的消除，進(jìn)行腎小球?yàn)V過(guò)率的估計(jì)是合適的。對(duì)于大的療效或群體PK，對(duì)GFR的估計(jì)是很重要的，可以應(yīng)用調(diào)整的Schwartz公式，對(duì)早產(chǎn)兒、新生兒、兒童以及青春期男性進(jìn)行調(diào)整(Schwartz, G.J. 2007)。對(duì)于新的酶促肌酐測(cè)定法，舊的Schwartz公式必須進(jìn)行校正。對(duì)于腎功能損害兒科病人的GFR估計(jì)，可以采用新的計(jì)算公式并考慮半胱氨酸蛋白酶抑制劑C (Schwartz, G.J. 2009) (也參見(jiàn)藥物和生物產(chǎn)品兒科的一般臨床藥理學(xué)考慮的指南草案2)。

    2.給藥方法

    有關(guān)給藥方法的考慮與簡(jiǎn)化PK相同。

    3.樣本采集和數(shù)據(jù)分析

    參見(jiàn)簡(jiǎn)化PK的相應(yīng)項(xiàng)。

    （三）透析對(duì)PK的影響

    透析可能會(huì)對(duì)藥物的PK產(chǎn)生相當(dāng)大的影響，以至于需要調(diào)整劑量。當(dāng)有相當(dāng)一部分藥物或活性代謝產(chǎn)物通過(guò)透析過(guò)程被清除時(shí)，就需要進(jìn)行劑量調(diào)整。在這些情況下，可能需要改變給藥方案，如在透析后補(bǔ)充給藥。

   對(duì)可能用于接受透析治療的終末期腎?。‥SRD）患者的藥物，應(yīng)進(jìn)行透析和非透析（透析間隙）情況下的PK，以確定透析對(duì)藥物及其潛在活性代謝產(chǎn)物清除的影響。要確定的主要問(wèn)題是透析后是否應(yīng)該調(diào)整劑量，如果需要，調(diào)整多少。在透析用于治療藥物過(guò)量的價(jià)值方面，的結(jié)果也可提供有價(jià)值的信息。

    一般而言，如果透析過(guò)程不可能使藥物或其活性代謝產(chǎn)物的大量地被清除，則可以不進(jìn)行透析對(duì)PK影響的，例如分子量大或腎功能損害不影響其血漿蛋白結(jié)合的藥物。當(dāng)藥物及其活性代謝產(chǎn)物有較大的分布容積或主要為非線性清除時(shí)通常也是這種情況。如果藥物和代謝產(chǎn)物的分布容積大，體內(nèi)藥物中的很小比例可通過(guò)透析清除。例如，如果分布容積大于360升，以非結(jié)合透析清除率為200mL/min進(jìn)行高流速透析3小時(shí)，可以排除的藥量小于體內(nèi)初始藥量的10%。如果藥物和代謝物主要為非腎清除，透析對(duì)總體清除率的貢獻(xiàn)相對(duì)很小，例如，如果非腎清除大于125mL/min，以非結(jié)合透析清除率為200mL/min進(jìn)行高流速透析3小時(shí)，每日透析2次，通過(guò)透析排除的藥量小于總排泄量的10%。

    1.設(shè)計(jì)

    作為慢性ESRD病人最常應(yīng)用的透析方法，間歇性血液透析（hemodialysis，HD)通常是最需要給予評(píng)價(jià)的方法。目前，因?yàn)槊绹?guó)的很多透析中心在間歇性血液透析時(shí)使用高流量透析儀，故推薦在用高流量透析的病人進(jìn)行。透析應(yīng)包括非透析時(shí)（透析間期）和透析期。應(yīng)記錄血流、透析流（dialysate flow）、透析儀的生產(chǎn)商和型號(hào)。如果用參比物質(zhì)諸如肌酐對(duì)透析儀的透析系數(shù)-單位面積乘積(P·S)進(jìn)行測(cè)定，可采用Renkin開(kāi)發(fā)的用于計(jì)算體外透析清除率（CLD）的公式對(duì)不同透析儀的測(cè)定結(jié)果進(jìn)行轉(zhuǎn)換。

CLD =Q (1- e -P S/Q    )，Q 為透析儀血流

    如果藥物可能用于腹膜透析的患者，而腹膜透析可能對(duì)PK有明顯影響，則應(yīng)該考慮進(jìn)行腹膜透析狀態(tài)下的PK。

    對(duì)于用持續(xù)腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）而非間斷血液透析的急性腎衰患者，藥物處置可能與血液透析不同?？赡茈y以將間斷血液透析對(duì)藥物PK的影響直接外推到CRRT。直到從確定的臨床試驗(yàn)獲得間斷血液透析患者的PK數(shù)據(jù)之后，“體外數(shù)據(jù)或/和濾過(guò)清除率（用藥物的真實(shí)排泄量計(jì)算）加上可以使用的間斷血液透析的數(shù)據(jù)”有可能估計(jì)這些病人的合適推薦劑量。

    2.樣本采集和數(shù)據(jù)分析

    為準(zhǔn)確估計(jì)ESRD患者在非透析（或透析間期）的清除率，應(yīng)仔細(xì)設(shè)計(jì)給藥劑量和采樣時(shí)間，以獲得藥物及其活性代謝物的完整PK情況。為確定透析期間的清除率，應(yīng)在透析前采集血液樣本并在透析期間以適當(dāng)間隔從透析儀的動(dòng)脈和靜脈側(cè)血流中采集樣本。應(yīng)收集全部透析液，記錄體積，保留一個(gè)樣本用于濃度分析。應(yīng)記錄血流、透析期間的透析液流以及透析儀的生產(chǎn)商和型號(hào)。應(yīng)對(duì)血液（進(jìn)入透析儀）和透析液樣本中的血漿（或血液，如果是前期PK的參比）藥物和其活性代謝物（如有）濃度進(jìn)行測(cè)定。應(yīng)確定透析液中移除的藥物總量，可用下面的公式計(jì)算透析清除率：

回收的量

  AUCt0 - t1

 CLD =                           

  t0為血液透析的開(kāi)始時(shí)間，t1為血液透析的結(jié)束時(shí)間。

    透析前和透析結(jié)束時(shí)的血液樣本也應(yīng)用于測(cè)定藥物與血漿蛋白結(jié)合。應(yīng)計(jì)算透析液中藥物占給藥劑量的比例，以評(píng)估透析病人是否需要給予補(bǔ)充劑量。

    （四）藥效學(xué)評(píng)估

    在適當(dāng)?shù)那闆r下，不論何時(shí)在腎損害患者中進(jìn)行應(yīng)包括藥效學(xué)評(píng)估。應(yīng)與SFDA的有關(guān)審評(píng)人員進(jìn)行討論，基于藥物及其代謝產(chǎn)物的藥理學(xué)特征（如蛋白結(jié)合程度、治療指數(shù)、同類藥物在腎損害患者的行為特征）選擇藥效學(xué)終點(diǎn)。

    五、數(shù)據(jù)分析

    數(shù)據(jù)分析的主要目的是評(píng)估腎功能損害患者是否需要調(diào)整劑量，如果需要，則應(yīng)基于腎臟功能的測(cè)定結(jié)果制定推薦給藥劑量。典型的數(shù)據(jù)分析過(guò)程包括如下步驟：

     · 評(píng)估PK參數(shù)；

     · 對(duì)腎臟功能指標(biāo)與PK參數(shù)之間的相互關(guān)系建立數(shù)學(xué)模型；

     · 評(píng)估在腎功能損害患者中是否需要調(diào)整給藥劑量，制定推薦給藥劑量。

    （一）參數(shù)評(píng)估

    應(yīng)對(duì)血漿藥物濃度數(shù)據(jù)與尿液排泄數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以評(píng)估描述藥物及其活性代謝產(chǎn)物PK的不同參數(shù)。除CLD外，測(cè)定的藥物PK參數(shù)可包括血漿濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）、峰濃度（Cmax）、表觀清除率（CL/F）、腎臟清除率（CLR）、表觀非腎清除率（CLNR/F）、表觀分布容積（V/F），以及有效和終末半衰期（t1/2）。活性代謝產(chǎn)物的PK參數(shù)可包括AUC、峰濃度（Cmax

腎功能損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則

2014年10月21日發(fā)布