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臨床試驗(yàn)終點(diǎn)（EndPoint）服務(wù)于不同的目的。在傳統(tǒng)的腫瘤藥物的研發(fā)中，早期的臨床試驗(yàn)?zāi)康氖窃u(píng)價(jià)安全性以及藥物的生物活性，如腫瘤縮小。后期的有效性通常評(píng)價(jià)藥物是否能提供臨床獲益，例如生存期延長(zhǎng)或癥狀改善等。

    用于支持藥物批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)通常應(yīng)當(dāng)是反映臨床獲益的指標(biāo)。在腫瘤領(lǐng)域，生存期改善被認(rèn)為是評(píng)估某種藥物臨床獲益的合理標(biāo)準(zhǔn)。在20世紀(jì)70年代，通常以影像檢查或體檢等腫瘤評(píng)估方法測(cè)得的客觀緩解率（Objective Response Rate ,ORR）為依據(jù)批準(zhǔn)抗腫瘤藥物上市。在隨后的數(shù)十年里，逐漸認(rèn)識(shí)到抗腫瘤藥物的審批應(yīng)該基于更直接的臨床獲益證據(jù)，如生存期改善、患者生活質(zhì)量提高、體力狀況或腫瘤相關(guān)癥狀減輕等。這些臨床獲益很多時(shí)候并不能通過(guò)客觀緩解率或與其相關(guān)的指標(biāo)進(jìn)行預(yù)測(cè)。

    當(dāng)某種藥物用于治療嚴(yán)重或威脅生命的疾病、對(duì)現(xiàn)有治療有明顯改進(jìn)、或填補(bǔ)治療空白時(shí)，在一定條件下可采用替代終點(diǎn)（Surrogate End Point）支持該藥物的上市申請(qǐng)。這些替代終點(diǎn)可能不像血壓或血清膽固醇這類(lèi)經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證的指標(biāo),但可能能合理預(yù)測(cè)臨床獲益。此種情況下，申請(qǐng)人必須承諾進(jìn)行上市后臨床試驗(yàn)以確證該藥物的實(shí)際臨床獲益。如果上市后不能證明該藥的臨床獲益，或者申請(qǐng)人未按要求進(jìn)行承諾的上市后，則國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡(jiǎn)稱(chēng)SFDA）可將該藥物從市場(chǎng)中撤出。

    本指導(dǎo)原則的目的是為申請(qǐng)人開(kāi)展抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)的選擇提供參考，以使其符合某種藥物上市申請(qǐng)的有效性評(píng)價(jià)要求。本指導(dǎo)原則主要適用于國(guó)內(nèi)、外均未上市的抗腫瘤新化合物的臨床試驗(yàn)，新生物制品也可參考部分內(nèi)容。本指導(dǎo)原則中僅討論用于治療腫瘤患者的藥物的終點(diǎn),未討論用于預(yù)防或降低腫瘤發(fā)生率的藥物的終點(diǎn)。

    二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮

    本節(jié)回顧了抗腫瘤藥物研發(fā)中的一般性問(wèn)題。對(duì)常用的抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)進(jìn)行了探討，并對(duì)采用了這些終點(diǎn)的腫瘤臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行了討論。本節(jié)中將討論的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)包括總生存期(Overall Survival ,OS)、基于腫瘤測(cè)量的終點(diǎn)如無(wú)病生存期（Disease－Free Survival ,DFS）、ORR、完全緩解(CompleteResponse, CR)、疾病進(jìn)展時(shí)間(Time to Progression ,TTP)、無(wú)進(jìn)展生存期(Progression-FreeSurvival ,PFS)和基于癥狀評(píng)價(jià)的終點(diǎn)?？鼓[瘤藥物審批所用的重要臨床試驗(yàn)終點(diǎn)比較見(jiàn)下表。

    表：抗腫瘤藥物審批所用重要臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的比較

終點(diǎn)

設(shè)計(jì)

優(yōu)點(diǎn)

缺點(diǎn)

OS

需隨機(jī)

盲法不是必須的

廣為接受的臨床獲

益直接衡量方法 易于測(cè)

量  可精確測(cè)量

·      可能需要大型 易受交叉治療和后續(xù)治療的影響 包括非癌癥死亡

癥狀終點(diǎn)

 隨機(jī)盲法

患者臨床獲益的直接感受

盲法通常難以進(jìn)行

數(shù)據(jù)缺失和不完整情況較普遍小變化的臨床意義不清楚

多元分析缺乏經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的測(cè)量工具

DFS

·需隨機(jī)

·首選盲法

推薦進(jìn)行盲態(tài)審查

·      與生存相比所需病

例少并且所需的隨訪時(shí)間短

并非所有情況下在統(tǒng)計(jì)學(xué)上都是有效的生存期替代指標(biāo)

非精確測(cè)量，存在評(píng)價(jià)偏倚，特別是在開(kāi)放性中

不同存在不同定義

ORR

可用單臂或隨機(jī)

 比較性中首選盲法

薦進(jìn)行盲態(tài)審查

·      可在單臂中評(píng)價(jià)與生

存相比，可較早并且在研

究規(guī)模較小的中評(píng)價(jià)有效性歸因于藥物，而非疾病的自然進(jìn)程

不是臨床獲益的直接測(cè)量

不是對(duì)藥物活性的綜合測(cè)量

  受益僅局限于患者亞組

CR

可用于單臂或隨機(jī)

比較性中首選盲法

推薦進(jìn)行盲態(tài)審查

·      可在單臂中評(píng)價(jià)持

續(xù)完全緩解可表明臨床獲益

與生存相比，可較早并且在規(guī)模較小的中評(píng)價(jià)

·  并非全部病例獲益的直接測(cè)量不是對(duì)藥物活性的綜合測(cè)量

受益僅局限于患者亞組

PFS（包括全部死亡病例），或TTP（進(jìn)展之前發(fā)生死亡病例被“刪失（censor- ed）”）

隨機(jī)首選盲法 推薦進(jìn)行盲態(tài)審查

 與生存相比所需病例

少并且所需的隨訪時(shí)間短包括對(duì)穩(wěn)定疾病的測(cè)定不受交叉治療和后續(xù)治療的影響通?；诳陀^、定量評(píng)估

不是所有情況下在統(tǒng)計(jì)學(xué)上都是有效的生存替代指標(biāo)

非精確測(cè)量，受試者的評(píng)價(jià)存在偏倚，特別是在開(kāi)放性中

在不同中存在不同定義需頻繁進(jìn)行影像學(xué)和其他評(píng)估包括各治療組之間評(píng)估的時(shí)間平衡。

    （一）總生存期

        總生存期定義為從隨機(jī)化開(kāi)始到因各種原因?qū)е虏∪怂劳鲋g的時(shí)間，且是按意向治療人群(ITT)計(jì)算。這個(gè)終點(diǎn)精確可測(cè)，并有死亡日期提供依據(jù)。在終點(diǎn)評(píng)估時(shí)不會(huì)出現(xiàn)偏倚。生存期是迄今為止評(píng)價(jià)抗腫瘤藥物最可靠的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)，當(dāng)能充分評(píng)價(jià)生存期時(shí)，它通常是首選終點(diǎn)。

        總生存期應(yīng)在隨機(jī)對(duì)照中評(píng)價(jià)。對(duì)于這類(lèi)時(shí)間依賴(lài)性終點(diǎn)（例如OS、PFS）的歷史中的數(shù)據(jù)極少可信。歷史中對(duì)照組和目前治療組間除使用藥物治療不同外，其他因素的差異還包括病例的選擇、影像技術(shù)或支持治療的改善，都將導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)顯著差別。隨機(jī)化通過(guò)進(jìn)行直接結(jié)果的比較，可將這些差別最小化。如果藥物的毒性可以接受，總生存期顯著的改善可視為有臨床意義，通常能支持新藥的上市批準(zhǔn)。

       生存期實(shí)施和分析中存在的困難包括大型試驗(yàn)隨訪期較長(zhǎng)，以及隨后的抗腫瘤治療可能會(huì)混淆生存期的分析。

    （二）基于腫瘤測(cè)量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)

       在本節(jié)，將討論幾種基于腫瘤測(cè)量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)。這些終點(diǎn)包括無(wú)病生存期（DFS）、客觀緩解率（ORR）、疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS)和治療失敗時(shí)間（TTF）。所有時(shí)間依賴(lài)性終點(diǎn)的數(shù)據(jù)收集和處理均基于間接的評(píng)價(jià)、計(jì)算或估算（如腫瘤的測(cè)量）。關(guān)于無(wú)進(jìn)展生存期數(shù)據(jù)收集和分析的討論見(jiàn)附3。

       當(dāng)選擇基于腫瘤測(cè)量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)，應(yīng)針對(duì)該終點(diǎn)在抗腫瘤藥物臨床獲益評(píng)價(jià)中的不確定性和偏倚進(jìn)行評(píng)估。在不同的腫瘤試驗(yàn)中，者對(duì)腫瘤測(cè)量的精確性相差甚遠(yuǎn)。此外，如果腫瘤沒(méi)有明確邊界（例如惡性間皮瘤、胰腺癌和腦瘤），使用腫瘤測(cè)量方法獲得的緩解率可能是不精確的。藥物上市申請(qǐng)時(shí)如果采用基于腫瘤測(cè)量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)作為有效性的唯一證據(jù)，那么通常應(yīng)提供來(lái)自第二個(gè)試驗(yàn)得到的確鑿證據(jù)。

     如果主要終點(diǎn)是選擇基于腫瘤測(cè)量的終點(diǎn)指標(biāo)（如PFS或ORR），通常應(yīng)由對(duì)治療分配處于盲態(tài)的獨(dú)立終點(diǎn)審查委員會(huì)驗(yàn)證該終點(diǎn)指標(biāo)的評(píng)價(jià)（見(jiàn)附4）。如果試驗(yàn)本身未設(shè)盲時(shí)，這種由獨(dú)立的第三方進(jìn)行的盲態(tài)下的測(cè)量特別重要。SFDA可能會(huì)抽查部分資料進(jìn)行監(jiān)察以核實(shí)獨(dú)立終點(diǎn)審查委員會(huì)的審閱程序。其他關(guān)于資料收集的細(xì)節(jié)見(jiàn)附件1。當(dāng)隨機(jī)采用盲法（除非發(fā)生不良事件使得實(shí)際上已被揭盲）或者在大型隨機(jī)中效應(yīng)值是穩(wěn)健的，并且敏感性分析證明未發(fā)現(xiàn)觀察者的偏倚（尤其是針對(duì)DFS），基于腫瘤測(cè)量的終點(diǎn)指標(biāo)評(píng)價(jià)（尤其是PFS或DFS）可不需要進(jìn)行集中獨(dú)立審核。

   1.無(wú)病生存期

     無(wú)病生存期(DFS)通常定義為患者從隨機(jī)分組開(kāi)始到出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或由任何原因引起死亡之間的時(shí)間。該終點(diǎn)最常用于根治性手術(shù)或放療后的輔助治療的。如果某些疾病（例如血液腫瘤）在大部分患者化療后達(dá)到完全緩解時(shí)，DFS也可以作為一個(gè)重要終點(diǎn)。盡管在大多數(shù)輔助治療的情況下，總生存期仍然是一個(gè)傳統(tǒng)的終點(diǎn)指標(biāo)，但是當(dāng)生存期延長(zhǎng)而使得選擇生存期為臨床試驗(yàn)終點(diǎn)不現(xiàn)實(shí)的時(shí)候，DFS可以作為一個(gè)重要的終點(diǎn)指標(biāo)。目前DFS已經(jīng)成為乳腺癌輔助性激素治療、結(jié)腸癌輔助治療、以及乳腺癌的輔助性細(xì)胞毒治療的主要審批基礎(chǔ)。無(wú)疾病生存期可以是臨床獲益的替代終點(diǎn)或者可以為臨床獲益提供直接證據(jù)。這一決定取決于療效大小、風(fēng)險(xiǎn)-效益關(guān)系以及疾病情況。

     如果將DFS作為一個(gè)可能終點(diǎn)，需要考慮的重要問(wèn)題包括估計(jì)的療效大小和已經(jīng)證明的標(biāo)準(zhǔn)治療方法的獲益。試驗(yàn)方案應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明DFS的定義以及隨訪和隨訪的時(shí)間安排。許多原因可能導(dǎo)致計(jì)劃外評(píng)價(jià)，各試驗(yàn)組之間計(jì)劃外評(píng)價(jià)的頻率、時(shí)間和原因存在差異，而這些差異可能會(huì)導(dǎo)致偏倚。如果可行，可通過(guò)者和患者的雙盲操作，使這種潛在的偏倚最小化。可以通過(guò)對(duì)隨訪期間事件發(fā)生的總數(shù)（不管事件發(fā)生的時(shí)間）進(jìn)行比較分析，從而評(píng)估由于計(jì)劃外的評(píng)價(jià)而產(chǎn)生的可能偏倚影響。

     無(wú)病生存期的定義可能比較復(fù)雜，尤其是當(dāng)死亡發(fā)生而沒(méi)有預(yù)先對(duì)腫瘤進(jìn)展情況進(jìn)行記錄時(shí)。這些事件可記錄為疾病復(fù)發(fā)，或作為刪失的事件。盡管所有關(guān)于死亡的統(tǒng)計(jì)分析方法均有一定的局限性，但將所有原因?qū)е碌乃劳鼍J(rèn)為是由疾病復(fù)發(fā)所致可以將偏倚降至最低。這種定義的局限性在于高估了DFS，尤其是對(duì)于長(zhǎng)期失訪后死亡的患者。如果在各組中長(zhǎng)期隨訪的頻率不一致或是因?yàn)樗幬锒拘远a(chǎn)生的非隨機(jī)脫落，將會(huì)產(chǎn)生偏倚。某些分析將腫瘤相關(guān)死亡認(rèn)為是DFS事件，并刪失了非癌癥死亡病例，這種方法可能在判斷死亡原因時(shí)產(chǎn)生偏倚。另外，任何刪失患者的方法（無(wú)論是針對(duì)死亡還是末次隨訪）都會(huì)認(rèn)為被刪失的患者與未被刪失的患者具有相同的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

   2.疾病進(jìn)展時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存期

     疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）,TTP定義為從隨機(jī)分組開(kāi)始至出現(xiàn)腫瘤客觀進(jìn)展之間的時(shí)間；TTP不包括死亡。PFS定義為從隨機(jī)分組開(kāi)始至出現(xiàn)腫瘤客觀進(jìn)展或死亡之間的時(shí)間。關(guān)于腫瘤進(jìn)展的明確定義非常重要，應(yīng)在方案中進(jìn)行詳細(xì)描述。

   2.1 TTP和PFS

     與TTP相比，PFS是更常選用的替代終點(diǎn)。因?yàn)镻FS包括死亡，更好地反映了受試藥物的毒副作用，因此與總生存期有更好的相關(guān)性。在對(duì)TTP的分析中，無(wú)論是在死亡時(shí)還是相對(duì)較早的隨訪期間，死亡均被刪失（試驗(yàn)中的非隨機(jī)脫落）。PFS可假設(shè)患者的死亡與腫瘤進(jìn)展有著隨機(jī)的聯(lián)系。然而，當(dāng)大多數(shù)死亡與癌癥不相關(guān)的情況下，TTP也可以是一個(gè)合適的終點(diǎn)指標(biāo)。

   2.2 PFS作為支持藥物審批的終點(diǎn)

    上表列出了用PFS作為支持抗癌藥物審批終點(diǎn)的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。PFS反映了腫瘤的生長(zhǎng)，又可以在證實(shí)生存期獲益之前進(jìn)行評(píng)價(jià)。不會(huì)受到后續(xù)治療的混淆。對(duì)于預(yù)定的樣本量，PFS受到的影響可大于總生存期受到的影響。然而對(duì)于許多不同種類(lèi)的惡性腫瘤來(lái)說(shuō)，正式確認(rèn)PFS作為生存期的替代終點(diǎn)是比較困難的。通常沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)對(duì)生存期和PFS的相關(guān)性進(jìn)行評(píng)價(jià)?？鼓[瘤藥物臨床試驗(yàn)規(guī)模通常較小，已有藥物的生存獲益通常比較小。在不同的抗腫瘤治療試驗(yàn)中，用于支持審批的PFS終點(diǎn)所起的作用是不同的。無(wú)進(jìn)展生存期的延長(zhǎng)是否直接代表臨床獲益或僅是臨床獲益的替代終點(diǎn)，取決于這種新治療方法的療效大小以及與現(xiàn)有治療相比的風(fēng)險(xiǎn)-效益比。

   2.3 PFS試驗(yàn)設(shè)計(jì)問(wèn)題

     在試驗(yàn)方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（SAP）中應(yīng)詳細(xì)描述評(píng)價(jià)、測(cè)量和分析PFS的方法學(xué)。同樣，在試驗(yàn)方案中仔細(xì)對(duì)腫瘤進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行定義也很重要?，F(xiàn)在還沒(méi)有法定標(biāo)準(zhǔn)對(duì)腫瘤進(jìn)展作出定義，申請(qǐng)人可能使用不同的標(biāo)準(zhǔn)，包括RECIST標(biāo)準(zhǔn)。除了公認(rèn)的PFS標(biāo)準(zhǔn)中列出的大綱，試驗(yàn)方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃應(yīng)增加其他細(xì)節(jié)。在兩個(gè)試驗(yàn)組中，隨訪和影像學(xué)評(píng)價(jià)必須是均衡的，以避免系統(tǒng)偏倚。應(yīng)盡量采用盲法。如果將患者或者評(píng)價(jià)作為進(jìn)展終點(diǎn)的一個(gè)因素，則設(shè)盲顯得尤其重要。至少，應(yīng)由處于盲態(tài)的獨(dú)立裁定小組（independent adjudication team，一般包括影像學(xué)家和臨床醫(yī)師）進(jìn)行評(píng)價(jià)。SFDA和申請(qǐng)人應(yīng)在以下方面提前達(dá)成一致意見(jiàn)：

    ● 設(shè)計(jì)；

    ● 疾病進(jìn)展的定義；

    ● 記錄在CRF表上的數(shù)據(jù)；

    ● 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（SAP）；

    ● 缺失數(shù)據(jù)的處理辦法和數(shù)據(jù)刪失辦法；

    ● 如適用，獨(dú)立終點(diǎn)審核委員會(huì)（IRC）的操作規(guī)程（見(jiàn)附件4）。

    2.4 PFS的分析

     由于有數(shù)據(jù)缺失等現(xiàn)象，PFS的分析變得比較困難。試驗(yàn)方案中應(yīng)針對(duì)每位患者對(duì)“一個(gè)充分的評(píng)價(jià)隨訪（即，在此次隨訪中完成了所有約定的腫瘤評(píng)價(jià)）”給予定義。分析計(jì)劃應(yīng)總結(jié)比較各治療組的隨訪充分性。方案應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明如何分析不完整和/或缺失的隨訪數(shù)據(jù)，以及數(shù)據(jù)刪失的方法。分析計(jì)劃應(yīng)明確說(shuō)明主要分析，以及一個(gè)或多個(gè)敏感性分析，以評(píng)價(jià)結(jié)果的可靠性。雖然所有含缺失數(shù)據(jù)的分析都存在一定問(wèn)題，但只要敏感性分析和主要分析都支持結(jié)論，那么結(jié)果就是正確的。評(píng)價(jià)中應(yīng)該包括長(zhǎng)期失訪患者的死亡人數(shù)。這類(lèi)死亡會(huì)造成高估了隨訪較少的組的PFS，從而導(dǎo)致PFS的測(cè)定產(chǎn)生偏倚。

    由于可以從多個(gè)時(shí)間、多種來(lái)源獲得病情進(jìn)展數(shù)據(jù)（包含計(jì)劃外隨訪的身體檢查和各種類(lèi)型的影像學(xué)掃描），因此每次評(píng)價(jià)隨訪進(jìn)行的數(shù)據(jù)收集有必要在隨訪前后限定的較短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行。在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)收集數(shù)據(jù)時(shí)，難以確定事件日期和刪失日期。建議：如果之前不存在缺失的評(píng)價(jià)，將最早觀察到病情進(jìn)展的時(shí)間標(biāo)記為進(jìn)展日期，并將確定無(wú)進(jìn)展的末次影像學(xué)評(píng)價(jià)日期確定為截止日期。附件3提供了一套主要分析或敏感性分析中可用于PFS的表格，建議在Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)束后與SFDA討論P(yáng)FS數(shù)據(jù)的收集和分析計(jì)劃，在專(zhuān)門(mén)的方案評(píng)估中進(jìn)行核實(shí)。

   3.客觀緩解率

     客觀緩解率(ORR)是指腫瘤體積縮小達(dá)到預(yù)先規(guī)定值并能維持最低時(shí)限要求的患者比例。緩解期通常是指從開(kāi)始出現(xiàn)療效直至證實(shí)出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的這段時(shí)間。一般定義客觀緩解率為完全緩解加上部分緩解之和。客觀緩解率是一種直接衡量藥物抗腫瘤活性的指標(biāo)，可以在單臂試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)價(jià)。疾病穩(wěn)定不應(yīng)該是客觀緩解率的組成部分。疾病穩(wěn)定可以反映疾病的自然進(jìn)程，而腫瘤縮小則是直接療效。同樣，疾病穩(wěn)定可通過(guò)TTP或PFS分析進(jìn)行更精確的評(píng)價(jià)。如果可能，應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)化的指標(biāo)以確定療效，如RECIST標(biāo)準(zhǔn)。緩解標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在試驗(yàn)開(kāi)始前的方案中提前定義。客觀緩解率的評(píng)估包括緩解程度、緩解持續(xù)時(shí)間以及完全緩解率（沒(méi)有可測(cè)量到的腫瘤）。

   4.治療失敗時(shí)間

     治療失敗時(shí)間（TTF）是一個(gè)復(fù)合的終點(diǎn)指標(biāo)，即從隨機(jī)化開(kāi)始到無(wú)論何種原因（包括疾病進(jìn)展、治療毒性和死亡）導(dǎo)致治療終止之間的時(shí)間。一個(gè)合理的支持審批的終點(diǎn)指標(biāo)應(yīng)當(dāng)能清楚地將有效性和藥物毒性、患者或醫(yī)師退出、或患者不耐受區(qū)分開(kāi)，TTF不能將有效性與其他變量進(jìn)行充分區(qū)分。因此，不建議將TTF作為支持藥物批準(zhǔn)的終點(diǎn)。

    （三）基于癥狀評(píng)估的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)

    癥狀和體征的改善通常被認(rèn)為是臨床受益，如體重的增加、疼痛的減輕或止痛藥用量減少等。主要可用于盲法、多數(shù)患者有癥狀、無(wú)有效治療藥物和較少做影像評(píng)估的試驗(yàn)的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。在非盲法試驗(yàn)中則容易受到主觀因素的影響，導(dǎo)致結(jié)果偏倚。當(dāng)以癥狀和體征的改善作為支持抗腫瘤藥物審批的主要終點(diǎn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)能夠區(qū)分是腫瘤相關(guān)癥狀的改善還是藥物毒性的減小或缺失。

患者自評(píng)結(jié)果（Patient Reported Outcome ,PRO）是直接來(lái)自患者的關(guān)于其健康狀況的報(bào)告，而非來(lái)自臨床醫(yī)生或其他任何人，可作為反映癥狀獲益的恰當(dāng)評(píng)價(jià)方法。但有一定局限性，者和受試患者報(bào)告中可能存在很大差別，問(wèn)卷信息收集的時(shí)間點(diǎn)也會(huì)有影響，語(yǔ)言因素也會(huì)導(dǎo)致不能準(zhǔn)確評(píng)估。生活質(zhì)量評(píng)分（Quality of Life, QOL）也可以用來(lái)評(píng)估與健康相關(guān)的生活質(zhì)量。但應(yīng)當(dāng)注意，以QOL來(lái)衡量藥物的結(jié)果可能只能說(shuō)明某種藥物相對(duì)其他藥物來(lái)說(shuō)毒性較小，但并非其有效性更好。

    設(shè)計(jì)適宜的詳細(xì)的評(píng)估量表是準(zhǔn)確評(píng)估藥物作用的基礎(chǔ)，不應(yīng)僅僅提供“出現(xiàn)或未出現(xiàn)”這樣的數(shù)據(jù)。用于抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)效果評(píng)價(jià)的量表必須經(jīng)信度（reliabitlity）和效度（validity）分析，且是學(xué)術(shù)界認(rèn)可的。量表中各項(xiàng)目的評(píng)價(jià)應(yīng)盡可能采用定量或等級(jí)來(lái)反映觀察項(xiàng)目變化的程度，應(yīng)盡可能避免采用“是或否”、“出現(xiàn)或未出現(xiàn)”這樣的二分類(lèi)數(shù)據(jù)。

    由于毒性或腫瘤進(jìn)展而終止對(duì)受試者的評(píng)價(jià)，導(dǎo)致數(shù)據(jù)丟失，這種情況在抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)中較為常見(jiàn)。數(shù)據(jù)的丟失會(huì)導(dǎo)致評(píng)價(jià)的困難。因此，在試驗(yàn)方案中應(yīng)有相應(yīng)的措施盡可能避免或減少數(shù)據(jù)的缺失。

   1.特定癥狀終點(diǎn)

     與“疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）”相似，“癌癥癥狀進(jìn)展時(shí)間（Timeto progression of cancer symptoms）”是臨床獲益的直接測(cè)量指標(biāo)而不是替代終點(diǎn)。如上文所述，疾病進(jìn)展測(cè)量中存在的問(wèn)題（例如評(píng)估缺失）同樣存在于“癥狀進(jìn)展時(shí)間”的評(píng)估中。在非盲的試驗(yàn)中可能導(dǎo)致評(píng)價(jià)偏倚。其次，腫瘤的發(fā)展和腫瘤相關(guān)癥狀開(kāi)始之間會(huì)出現(xiàn)間隔。往往在達(dá)到癥狀終點(diǎn)前，治療就進(jìn)行了調(diào)整，從而混淆了分析結(jié)果。此外，許多抗腫瘤藥物的試驗(yàn)中采用的是腫瘤相關(guān)癥狀很輕的患者。而且很難將腫瘤相關(guān)癥狀和藥物毒性區(qū)分開(kāi)。

     復(fù)合癥狀終點(diǎn)的中的某一癥狀指標(biāo)應(yīng)當(dāng)具有相似的臨床重要性，并且其結(jié)果不應(yīng)當(dāng)僅僅歸因于一個(gè)指標(biāo)。例如，基于復(fù)合終點(diǎn)批準(zhǔn)用于治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的藥物，與骨骼相關(guān)的事件被定義為病理性骨折、骨放射治療、骨外科手術(shù)和脊髓壓迫。

     選擇恰當(dāng)?shù)娜巳菏亲C明癥狀方面獲益的關(guān)鍵。對(duì)于在基線時(shí)即有癥狀的患者，可利用分類(lèi)的癥狀緩解分析評(píng)價(jià)。對(duì)于在基線時(shí)無(wú)癥狀的患者，應(yīng)分析“首次發(fā)生癥狀的時(shí)間”。即使患者終止使用藥物或開(kāi)始使用一種新藥，如果隨訪持續(xù)到首次出現(xiàn)癥狀，仍可評(píng)價(jià)癥狀的進(jìn)展。

   2.癥狀數(shù)據(jù)面臨的問(wèn)題

      數(shù)據(jù)缺失以及評(píng)價(jià)不充分可能使癥狀數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)更復(fù)雜，特別是對(duì)于開(kāi)放性而言。因藥物毒性或腫瘤進(jìn)展而退出是癥狀數(shù)據(jù)丟失的一個(gè)原因。理想的情況是，當(dāng)患者停止治療時(shí)應(yīng)該繼續(xù)收集可供分析的信息?；诙鄻有钥紤]，應(yīng)進(jìn)行多種癥狀的前瞻性數(shù)據(jù)收集，并且需要在SAP中詳細(xì)說(shuō)明必要的統(tǒng)計(jì)學(xué)修正。

    （四）生物標(biāo)志物 (Biomarker)

    盡管目前許多生物標(biāo)志物已經(jīng)作為臨床觀察腫瘤反應(yīng)和進(jìn)展的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，比如CA-125用于卵巢癌，PSA用于前列腺癌的觀察，血液和尿液中異常蛋白水平用于骨髓瘤緩解評(píng)價(jià)。但尚需要做進(jìn)一步的證實(shí)現(xiàn)有測(cè)試方法的可靠性，并確定生物標(biāo)志物改善是否能預(yù)測(cè)臨床獲益。因此，目前生物標(biāo)志物不能單獨(dú)作為上市批準(zhǔn)的依據(jù)，SFDA可以接受腫瘤標(biāo)志物作為復(fù)合終點(diǎn)的一個(gè)指標(biāo)。例如在卵巢癌患者中，伴隨CA-125上升的某些特定臨床事件（如體力狀況明顯下降或腸梗阻）可反映患者病情進(jìn)展。此外，生物標(biāo)志物還用于確定預(yù)后因素、患者選擇，以及在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中需要考慮的分層因素。提倡保留腫瘤部分組織、體液或血清樣本等以進(jìn)行相關(guān)標(biāo)志物的檢查。

    三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮

     新藥上市必須基于“充分且良好對(duì)照的”的有效性證據(jù)支持。必須與一個(gè)對(duì)照組進(jìn)行比較，必須就藥物的療效提供足夠充分的評(píng)價(jià)。用于證明有效性的最可靠的方法是，在盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，顯示出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義終點(diǎn)指標(biāo)的改善。下面我們將討論幾個(gè)關(guān)于支持藥物上市的抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的問(wèn)題。

    （一）單臂試驗(yàn)

     在當(dāng)前沒(méi)有其他治療方法的情況下，并且據(jù)推測(cè)腫瘤的明顯縮小可歸因于試驗(yàn)藥物，SFDA有時(shí)會(huì)接受在單臂中所觀察到的客觀緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間作為支持審批的證據(jù)。例如在急性白血病等疾病中，可以使用緩解率作為支持審批的終點(diǎn)指標(biāo)，因?yàn)樵谶@些疾病中，完全緩解與輸血需求量減少、感染降低和生存期增加相關(guān)。因?yàn)楦鞣N類(lèi)型腫瘤的自然進(jìn)程變異性很大，單臂試驗(yàn)不能充分體現(xiàn)時(shí)間-事件終點(diǎn)，如生存期、TTP和PFS。因此如采用時(shí)間-事件終點(diǎn)指標(biāo)時(shí),需要進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照。

    （二）非劣效性

     非劣效性（Non-inferiority）試驗(yàn)的目的是通過(guò)一個(gè)預(yù)先規(guī)定值（非劣效性界值）論證一個(gè)新藥的療效不低于標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。非劣效性界值是指療效的降低必須在臨床可接受的范圍內(nèi)，且不得超出陽(yáng)性對(duì)照藥的效果。標(biāo)準(zhǔn)治療藥物必須有明確的臨床獲益（生存獲益）。如果一個(gè)新藥的療效低于陽(yáng)性對(duì)照藥療效的程度超出了非劣效界值，則可推斷該新藥是無(wú)效的。

     非劣效性試驗(yàn)是基于外部（歷史性）數(shù)據(jù)確定陽(yáng)性對(duì)照藥物的療效大小。在抗腫瘤藥物試驗(yàn)中，通常沒(méi)有充分?jǐn)?shù)據(jù)描述該療效。非劣效性試驗(yàn)還依賴(lài)于一個(gè)恒定的假設(shè)。該假設(shè)包括：歷史和當(dāng)前中陽(yáng)性對(duì)照藥的療效是恒定的。陽(yáng)性對(duì)照藥的有效性來(lái)源于歷史數(shù)據(jù)和當(dāng)前試驗(yàn)，這一假設(shè)包括兩者均具有同樣的患者人群特點(diǎn)、支持治療方法、評(píng)價(jià)方法。陽(yáng)性對(duì)照藥療效的估計(jì)值應(yīng)基于對(duì)歷史進(jìn)行全面的薈萃分析。這些應(yīng)重新證實(shí)與安慰劑相比陽(yáng)性對(duì)照藥的有效性。實(shí)施非劣效性試驗(yàn)的困難包括如何評(píng)估陽(yáng)性對(duì)照藥療效大小以及確定需要保留的效應(yīng)值（非劣效界值）。與優(yōu)效性試驗(yàn)相比，非劣效性試驗(yàn)通常需要更多的病例，并且涉及到臨床試驗(yàn)結(jié)果的重現(xiàn)性。此外，后續(xù)治療和交叉到陽(yáng)性對(duì)照藥組可以干擾各種非劣效性分析。使用生存期之外的其他終點(diǎn)的非劣效性試驗(yàn)，對(duì)結(jié)果的解釋是存有疑問(wèn)的。

    （三）放療保護(hù)劑和化療保護(hù)劑的試驗(yàn)設(shè)計(jì)

     放療保護(hù)劑和化療保護(hù)劑是專(zhuān)門(mén)用于減輕放療或化療毒性的藥物。這些藥物的試驗(yàn)評(píng)價(jià)通常有兩個(gè)目標(biāo)。一是評(píng)價(jià)保護(hù)劑是否達(dá)到預(yù)期減輕放療或化療毒性的目的。二是確定保護(hù)劑是否危及抗腫瘤療效?？刹捎锰娲K點(diǎn)檢驗(yàn)第二個(gè)目的，如客觀緩解率(ORR)或者至腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TTP)，而非總生存期。

    四、結(jié)語(yǔ)

      本指導(dǎo)原則的總體原則是幫助申請(qǐng)人選擇上市申請(qǐng)的終點(diǎn)，同時(shí)鼓勵(lì)申請(qǐng)人在申報(bào)支持新藥上市方案的之前和SFDA進(jìn)行討論，以探討用于支持藥物上市申請(qǐng)的終點(diǎn)和方案設(shè)計(jì)的可行性。

    最后，上市審批并不僅僅取決于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，還取決于藥物上市申請(qǐng)中所有結(jié)果和數(shù)據(jù)。

    附1：

    腫瘤測(cè)量數(shù)據(jù)采集

    以下是有關(guān)腫瘤測(cè)量數(shù)據(jù)的重要注意事項(xiàng)。

·      CRF表和電子數(shù)據(jù)記錄治療前基線隨訪時(shí)鑒定的靶病灶。這類(lèi)病灶的回顧性鑒定是不可靠的。

·      腫瘤病灶可用指定的字母或數(shù)字標(biāo)識(shí)。這樣的標(biāo)識(shí)可區(qū)分同一解剖位置發(fā)生的多個(gè)腫瘤，并可對(duì)基線和隨訪期觀測(cè)的腫瘤作配對(duì)比較。

·      要有一套機(jī)制確保隨訪期間關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)的全部數(shù)據(jù)收集。CRF表應(yīng)保證每次隨訪時(shí)對(duì)受試者所有靶病灶進(jìn)行評(píng)估，并且在基線和隨訪期間采用同樣的影像學(xué)或測(cè)量方法完成所要求的全部檢測(cè)。

·      CRF包括的數(shù)據(jù)應(yīng)顯示每次隨訪中是否進(jìn)行了影像學(xué)掃描檢查。

·      當(dāng)病灶完全治愈時(shí)，應(yīng)標(biāo)記為“0”。否則，病灶消失不能與缺失值區(qū)別。

·      隨訪期檢查應(yīng)對(duì)在病灶的原發(fā)部位以及新發(fā)部位出現(xiàn)的新發(fā)病變進(jìn)行及時(shí)檢測(cè)。新發(fā)病變的出現(xiàn)和部位應(yīng)記錄在CRF表中，并以電子數(shù)據(jù)提交。

    附2：

    PFS分析中需考慮的問(wèn)題

     方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃應(yīng)能詳細(xì)地體現(xiàn)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的主要分析。其中包括終點(diǎn)的詳細(xì)描述，評(píng)價(jià)腫瘤的方法，評(píng)價(jià)腫瘤進(jìn)展情況時(shí)使偏倚最小化的方法，例如建立獨(dú)立終點(diǎn)評(píng)審委員會(huì)（independent endpoint reviewcommittee，IRC）。通過(guò)一兩次的次要分析評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)中預(yù)期的問(wèn)題以及評(píng)價(jià)結(jié)果是否可靠。以下列舉一些需要考慮的重要因素。

·      進(jìn)展日期的定義。生存分析使用確切的死亡日期進(jìn)行分析。但是在PFS分析中，確切的進(jìn)展日期往往不可知。以下是在PFS分析中用來(lái)定義已記錄進(jìn)展日期（PDate）的兩種方法。

    1.一個(gè)方法是將能夠證明進(jìn)展的第一時(shí)間定為PDate：

·      以新病灶的出現(xiàn)作為進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)，PDate指的是首次觀察到可測(cè)定的新病灶的日期。

·      如果在不同的時(shí)間進(jìn)行多次基于靶病灶測(cè)量值總和的評(píng)價(jià)，PDate是指對(duì)靶病灶進(jìn)行最后一次觀察或影像學(xué)檢查的日期，可以顯示出靶病灶測(cè)量值總和的增加達(dá)到預(yù)定的閾值。

    2.另一個(gè)方法是將PDate定義為在所有影像學(xué)檢查完成后（綜合證明存在進(jìn)展），即按方案計(jì)劃進(jìn)行的臨床隨訪的日期。

·      刪失/截尾日期的定義。刪失日期的定義適用于在數(shù)據(jù)截止或中途退出之前沒(méi)有進(jìn)展記錄的患者。在這些患者中，刪失日期定義為有足夠證據(jù)證明進(jìn)展情況的最終日期。一個(gè)可行的方法是采用最后評(píng)價(jià)的日期。也可以用多次影像學(xué)檢查來(lái)確定進(jìn)展。另一個(gè)可行的方法是采用與影像學(xué)檢查相應(yīng)的臨床隨訪日期。

·      充分的PFS評(píng)價(jià)的定義。對(duì)于無(wú)證據(jù)證明病情進(jìn)展的病人，PFS的刪失通常取決于最后對(duì)腫瘤進(jìn)行充分評(píng)價(jià)的日期。充分的腫瘤評(píng)價(jià)的精確定義包括充分的靶病灶的評(píng)估及用于評(píng)價(jià)非靶病灶和尋找新病灶的充分的影像學(xué)檢查。

·      部分缺失腫瘤數(shù)據(jù)的分析。當(dāng)在充分腫瘤評(píng)價(jià)隨訪期間出現(xiàn)數(shù)據(jù)部分缺失時(shí)，分析計(jì)劃應(yīng)當(dāng)描述計(jì)算進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的方法。

·      腫瘤數(shù)據(jù)完全缺失。有時(shí)在出現(xiàn)數(shù)據(jù)缺失的隨訪之后緊隨著的是隨訪發(fā)現(xiàn)死亡或發(fā)現(xiàn)進(jìn)展。另一種情況是后續(xù)評(píng)價(jià)顯示沒(méi)有進(jìn)展。對(duì)于后一種情況，繼續(xù)治療和繼續(xù)監(jiān)測(cè)進(jìn)展證據(jù)看起來(lái)是妥當(dāng)?shù)?，但是處理缺失?shù)據(jù)的方法因后續(xù)事件而不同，并能呈現(xiàn)信息的刪失。另一個(gè)可行的方法是包括來(lái)自后續(xù)PFS評(píng)價(jià)之后的數(shù)據(jù)。當(dāng)評(píng)價(jià)頻率較高并且僅有一次隨訪缺失時(shí)是可行的，但是當(dāng)有兩個(gè)或更多的隨訪缺失時(shí)，應(yīng)在最后一次充分腫瘤評(píng)估后刪失可能更合理。為評(píng)價(jià)缺失數(shù)據(jù)的潛在影響，統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（SAP）詳述主要和次要的PFS分析至關(guān)重要。在確定刪失和進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的過(guò)程中應(yīng)綜合考慮脫落原因。例如就主要分析而言，因?yàn)槲幢蛔C實(shí)的臨床進(jìn)展、抗腫瘤治療的改變或體力狀況的惡化而退出的患者應(yīng)在最后充分的腫瘤評(píng)價(jià)時(shí)刪失。次要的敏感性分析會(huì)將這些脫落視為進(jìn)展事件。盡管進(jìn)展后的隨訪可能很困難，但應(yīng)盡全力保證能對(duì)發(fā)生疾病進(jìn)展的患者進(jìn)行隨訪，而不必在意缺失的隨訪次數(shù)。

·      無(wú)法測(cè)量疾病的進(jìn)展。如果可能，進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對(duì)每一個(gè)評(píng)價(jià)形態(tài)特征的方法進(jìn)行描述（如CT掃描、骨掃描）。通過(guò)一個(gè)處于盲態(tài)的復(fù)審委員會(huì)，核查無(wú)法測(cè)量而影像學(xué)掃描證實(shí)進(jìn)展的疾病，并經(jīng)過(guò)SFDA的核實(shí)是非常重要。

·      可疑病灶。在分析期間，對(duì)于指定的進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，應(yīng)對(duì)不明確的病灶提供評(píng)價(jià)和隨訪的計(jì)算方法。

    附3：

    PFS分析示范表

      正如第二部分（二）2.4所討論的，敏感性分析有助于確定PFS分析是否可靠。但是，敏感性分析是探索性的，支持主要分析的結(jié)果，并且有效性不可能僅僅基于敏感性分析來(lái)確定。下表描述了不同的敏感性分析方法以說(shuō)明如何指定進(jìn)展日期以及進(jìn)展數(shù)據(jù)的刪失日期。下列3個(gè)表分別描述了3種不同的敏感性分析方法：

    a.表A給出了對(duì)于僅僅包括有充分記錄的，并能夠被證實(shí)的進(jìn)展事件的敏感分析。其他數(shù)據(jù)被刪失。表A進(jìn)展日期為：

·      僅基于由獨(dú)立終點(diǎn)審查委員會(huì)（IRC）核實(shí)的放射性評(píng)價(jià)。臨床進(jìn)展不能作為進(jìn)展終點(diǎn)。

·      第一次記錄腫瘤進(jìn)展的時(shí)間。

·      密切隨訪患者的死亡時(shí)間。但是，遺漏兩次或兩次以上隨訪后發(fā)生的死亡，在最后一次隨訪時(shí)被刪失。

     表A

    PFS1（僅包括有記錄的進(jìn)展）

 PFS1（僅包括有記錄的進(jìn)展）

情況

進(jìn)展或刪失日期

結(jié)果

無(wú)基線腫瘤評(píng)估

隨機(jī)化

刪失

預(yù)定隨訪的過(guò)程中證實(shí)有進(jìn)展

最初的發(fā)現(xiàn)：

·      影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)新的病灶 (如果進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)是新的病灶)日期；或

·      多個(gè)可測(cè)量病灶的末次的影像學(xué)檢查日期(如果進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)是可測(cè)量的多個(gè)病灶面積之和)

進(jìn)展

無(wú)進(jìn)展

可測(cè)量病灶的末次影像學(xué)檢查日期

刪失

無(wú)證據(jù)表明進(jìn)展而停止治療

可測(cè)量病灶的末次影像學(xué)檢查日期

刪失

因毒性或其他原因停止治療

可測(cè)量病灶的末次影像學(xué)檢查日期

刪失

開(kāi)始采用新的抗癌治療

可測(cè)量病灶的末次影像學(xué)檢查日期

刪失

抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則

2014年10月21日發(fā)布