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20151030仿制藥質(zhì)量一致性評價人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）

2016年03月28日發(fā)布

附件3

仿制藥質(zhì)量一致性評價人體生物等效性研究

技術(shù)指導(dǎo)原則

一、概述

藥物制劑要產(chǎn)生最佳療效，其藥物活性成分應(yīng)當在預(yù)期時間段內(nèi)釋放吸收并被轉(zhuǎn)運到作用部位達到預(yù)期的有效濃度。大多數(shù)藥物是進入血液循環(huán)后產(chǎn)生全身治療效果的，作用部位的藥物濃度和血液中藥物濃度存在一定的比例關(guān)系，因此可以通過測定血液循環(huán)中的藥物濃度來獲得反映藥物體內(nèi)吸收程度和速度的主要藥代動力學(xué)參數(shù)，間接預(yù)測藥物制劑的臨床治療效果，以評價制劑的質(zhì)量。允許這種預(yù)測的前提是制劑中活性成分進入體內(nèi)的行為是一致并且可重現(xiàn)的。

生物利用度（Bioavailability,BA）是反映藥物活性成分吸收進入體內(nèi)的程度和速度的指標。過去出現(xiàn)的一些由于制劑生物利用度不同而導(dǎo)致的不良事件，使人們認識到確有必要對制劑中活性成分生物利用度的一致性或可重現(xiàn)性進行驗證，尤其是在含有相同活性成分的仿制產(chǎn)品要替代它的原研制劑進入臨床使用的時候。鑒于藥物濃度和治療效果相關(guān)，假設(shè)在同一受試者，相同的血藥濃度-時間曲線意味著在作用部位能達到相同的藥物濃度，并產(chǎn)生相同的療效，那么就可以藥代動力學(xué)參數(shù)作為替代的終點指標來建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence, BE）。

BA和BE研究已經(jīng)成為評價制劑質(zhì)量的重要手段。本指導(dǎo)原則將重點闡述BA和BE研究的相關(guān)概念、應(yīng)用范圍和BA和BE研究的設(shè)計、操作和評價等。

本指導(dǎo)原則主要是針對化學(xué)藥品普通固體口服制劑質(zhì)量一致性評價的人體生物等效性研究。因為在具體應(yīng)用過程中有可能面臨多種情況，對于一些特殊問題，仍應(yīng)遵循具體問題具體分析的原則。

二、BA和BE基本概念及應(yīng)用

1.生物利用度：是指藥物活性成分從制劑釋放吸收進入全身循環(huán)的程度和速度。一般分為絕對生物利用度和相對生物利用度。絕對生物利用度是以靜脈制劑（通常認為靜脈制劑生物利用度為100%）為參比制劑獲得的藥物活性成分吸收進入體內(nèi)循環(huán)的相對量；相對生物利用度則是以其他非靜脈途徑給藥的制劑（如片劑和口服溶液）為參比制劑獲得的藥物活性成分吸收進入體循環(huán)的相對量。

2.生物等效性：是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同試驗條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。通常意義的BE研究是指用BA研究方法，以藥代動力學(xué)參數(shù)為終點指標，根據(jù)預(yù)先確定的等效標準和限度進行的比較研究。在藥代動力學(xué)方法確實不可行時, 也可以考慮以臨床綜合療效、藥效學(xué)指標或體外試驗指標等進行比較性 研究，但需充分證實所采用的方法具有科學(xué)性和可行性。

了解以下幾個概念將有助于理解 BA和BE：

原研藥（Innovator Product）：是指已經(jīng)過全面的藥學(xué)、藥理學(xué)和毒理學(xué)研究以及臨床研究數(shù)據(jù)證實其安全有效性并首次被批準上市的藥品。藥學(xué)等效性(Pharmaceutical equivalence)：如果兩制劑含等量的相同活性成分，具有相同的劑型，符合同樣的或可比較的質(zhì)量標準，則可以認為它們是藥學(xué)等效的。藥學(xué)等效不一定意味著生物等效，因為輔料的不同或生產(chǎn)工藝差異等可能會導(dǎo)致藥物溶出或吸收行為的改變。治療等效性(Therapeutic  equivalence)：如果兩制劑含有相同活性成分，并且臨床上顯示具有相同的安全性和有效性，可以認為兩制劑具有治療等效性。如果兩制劑中所用輔料本身并不會導(dǎo)致有效性和安全性問題，生物等效性研究是證實兩制劑治療等效性最合適的辦法。如果藥物吸收速度與臨床療效無關(guān),吸收程度相同但吸收速度不同的藥物也可能達到治療等效。而含有相同的活性成分只是活性成分化學(xué)形式不同（如某一化合物的鹽、酯等）或劑型不同（如片劑和膠囊劑）的藥物制劑也可能治療等效。

基本相似藥物（Essentially similar product）：如果兩個制劑具有等量且符合同一質(zhì)量標準的藥物活性成分，具有相同劑型，并且經(jīng)過證明具有生物等效性,則兩個制劑可以認為是基本相似藥物。從廣義上講，這一概念也應(yīng)適用于含同一活性成分的不同的劑型，如片劑和膠囊劑。與原研藥基本相似藥物是可以替換原研藥使用的。

BA和BE均是評價制劑質(zhì)量的重要指標，BA強調(diào)反映藥物活性成分到達體內(nèi)循環(huán)的相對量和速度，是新藥研究過程中選擇合適給藥途徑和確定用藥方案(如給藥劑量和給藥間隔)的重要依據(jù)之一。BE則重點在于以預(yù)先確定的等效標準和限度進行的比較，是保證含同一藥物活性成分的不同制劑體內(nèi)行為一致性的依據(jù)，是判斷后研發(fā)產(chǎn)品是否可替換已上市藥品使用的依據(jù)。

BA和BE研究在藥品研發(fā)的不同階段有不同作用：

在新藥研究階段，為了確定新藥處方、工藝合理性，通常需要比較改變上述因素后制劑是否能達到預(yù)期的生物利用度；開發(fā)了新劑型，要對擬上市劑型進行生物利用度研究以確定劑型的合理性，通過與原劑型比較的 BA研究來確定新劑型的給藥劑量，也可通過BE研究來證實新劑型與原劑型是否等效；在臨床試驗過程中，可通過BE研究來驗證同一藥物的不同時期產(chǎn)品的前后一致性，如：早期和晚期的臨床試驗用藥品，臨床試驗用藥品（尤其是用于確定劑量的試驗藥）和擬上市藥品等。

在仿制生產(chǎn)已有國家標準藥品時，可通過BE研究來證明仿制產(chǎn)品與原研藥是否具有生物等效性，是否可與原研藥替換使用。 藥品批準上市后，如處方組成成分、比例以及工藝等出現(xiàn)一定程度的變更時，研究者需要根據(jù)產(chǎn)品變化的程度來確定是否進行BE研究，以考察變更后和變更前產(chǎn)品是否具有生物等效性。以提高生物利用度為目的研發(fā)的新制劑，需要進行BA研究，了解變更前后生物利用度的變化。

三、研究方法

BE研究是在試驗制劑和參比制劑生物利用度比較基礎(chǔ)上建立等效性。

目前推薦的生物等效性研究方法包括體內(nèi)和體外的方法。按方法的優(yōu)先考慮程度從高到低排列：藥代動力學(xué)研究方法、藥效動力學(xué)研究方法、臨床比較試驗方法、體外研究方法。具體如下：

藥代動力學(xué)研究

即采用人體生物利用度比較研究的方法。通過測量不同時間點的生物樣本（如全血、血漿、血清或尿液）中藥物濃度，獲得藥物濃度-時間曲線（Concentration-Time curve, C-T）來反映藥物從制劑中釋放吸收到體循環(huán)中的動態(tài)過程。并經(jīng)過適當?shù)臄?shù)據(jù)，得出與吸收程度和速度有關(guān)的藥代動力學(xué)參數(shù)如曲線下面積（AUC）、達峰濃度（Cmax）、達峰時間（Tmax）等，通過統(tǒng)計學(xué)比較以上參數(shù)，判斷兩制劑是否生物等效。藥效動力學(xué)研究在無可行的藥代動力學(xué)研究方法建立生物等效性研究時（如無靈敏的血藥濃度 檢測方法、濃度和效應(yīng)之間不存在線性相關(guān)），可以考慮用明確的可分級定量的人體藥效學(xué)指標通過效應(yīng)-時間曲線（Effect-Time curve）與參比制劑比較來確定生物等效性。

臨床比較試驗

當無適宜的藥物濃度檢測方法，也缺乏明確的藥效學(xué)指標時，也可以通過以參比制劑為對照的臨床比較試驗，以綜合的療效終點指標來驗證兩制劑的等效性。然而，作為生物等效研究方法，對照的臨床試驗可能因為樣本量不足或檢測指標不靈敏而缺乏足夠的把握度去檢驗差異，故建議盡量采用藥代動力學(xué)研究方法。通過增加樣本量或嚴格的臨床研究實施在一定程度上可以克服以上局限。

體外研究

一般不提倡用體外的方法來確定生物等效性，因為體外并不能完全代替體內(nèi)行為，但在某些情況下，如能提供充分依據(jù)，也可以采用體外的方法來證實生物等效性。根據(jù)生物藥劑學(xué)分類證明屬于高溶解度，高滲透性，快速溶出的口服制劑可以采用體外溶出度比較研究的方法驗證生物等效，因為該類藥物的溶出、吸收已經(jīng)不是藥物進入體內(nèi)的限速步驟。對于難溶性但高滲透性的藥物，如已建立良好的體內(nèi)外相關(guān)關(guān)系，也可用體外溶出的研究來替代體內(nèi)研究。

四、BE研究具體要求

以藥代動力學(xué)參數(shù)為終點指標的研究方法是目前普遍采用的生物等效性研究方法。一個完整的生物等效性研究包括生物樣本分析、試驗設(shè)計、統(tǒng)計分析、結(jié)果評價四個方面內(nèi)容。

（一）生物樣本分析方法的建立和確證

生物樣品一般來自全血、血清、血漿、尿液或其他組織，具有取樣量少、藥物濃度低、干擾物質(zhì)多以及個體的差異大等特點，因此必須根據(jù)待測物的結(jié)構(gòu)、生物介質(zhì)和預(yù)期的濃度范圍，建立適宜的生物樣品定量分析方法，并對方法進行確證。

1.常用分析方法

目前常用的幾種分析方法有：

（1）色譜法：氣相色譜法(GC)、高效液相色譜法(HPLC)、色譜－質(zhì)譜聯(lián)用法（LC－MS、LC-MS-MS、GC-MS、GC-MS-MS）等，可用于大多數(shù)藥物的檢測；（2）免疫學(xué)方法：放射免疫分析法、酶免疫分析法、熒光免疫分析法等，多用于蛋白質(zhì)多肽類物質(zhì)檢測；（3）微生物學(xué)方法：可用于抗生素藥物的測定。

生物樣本分析方法的選擇宜盡量選擇可行的靈敏度高的方法。

2.方法學(xué)確證（Method Validation）

建立可靠的和可重現(xiàn)的定量分析方法是進行生物等效性研究的關(guān)鍵之一。為了保證分析方法可靠，必須進行充分的方法確證，一般應(yīng)進行以下幾方面的考察：

2.1 特異性(Specificity)

特異性是指樣品中存在干擾成分的情況下，分析方法能夠準確、專一地測定分析物的能力。必須提供證明所測定物質(zhì)是受試藥品的原形藥物或特定活性代謝物，生物樣品所含內(nèi)源性物質(zhì)和相應(yīng)代謝物、降解產(chǎn)物不得干擾對樣品的測定，如果有幾個分析物，應(yīng)保證每一個分析物都不被干擾。應(yīng)確定保證分析方法特異性的最佳檢測條件。對于色譜法至少要考察6個來自不同個體的空白生物樣品色譜圖、空白生物樣品外加對照物質(zhì)色譜圖（注明濃度）及用藥后的生物樣品色譜圖反映分析方法的特異性。對于以軟電離質(zhì)譜為基礎(chǔ)的檢測法（LC－MS、LC-MS-MS）應(yīng)注意考察分析過程中的介質(zhì)效應(yīng)，如離子抑制等。

2.2 標準曲線和定量范圍（Calibration Curve）

標準曲線反映了所測定物質(zhì)濃度與儀器響應(yīng)值之間的關(guān)系，一般用回歸分析方法（如用加權(quán)最小二乘法）所得的回歸方程來評價。應(yīng)提供標準曲線的線性方程和相關(guān)系數(shù)，說明其線性相關(guān)程度。標準曲線高低濃度范圍為定量范圍，在定量范圍內(nèi)濃度測定結(jié)果應(yīng)達到試驗要求的精密度和準確度。

配制標準樣品應(yīng)使用與待測樣品相同生物介質(zhì)，不同生物樣品應(yīng)制備各自的標準曲線，用于建立標準曲線的標準濃度個數(shù)取決于分析物可能的濃度范圍和分析物/響應(yīng)值關(guān)系的性質(zhì)。必須至少用6個濃度建立標準曲線，對于非線性相關(guān)可能需要更多濃度點。定量范圍要能覆蓋全部待測的生物樣品濃度范圍，不得用定量范圍外推的方法求算未知樣品的濃度。建立標準曲線時應(yīng)隨行空白生物樣品，但計算時不包括該點，僅用于評價干擾。標準曲線各濃度點的實測值與標示值之間的偏差*在可接受的范圍之內(nèi)時，可判定標準曲線合格?？山邮芊秶话阋?guī)定為最低濃度點的偏差在±20%以內(nèi)，其余濃度點的偏差在±15%以內(nèi)。只有合格的標準曲線才能對臨床待測樣品進行定量計算。當線性范圍較寬的時候，推薦采用加權(quán)的方法對標準曲線進行計算，以使低濃度點計算得比較準確。（注：*偏差=【（實測值－標示值）/標示值】X100%）

2.3 定量下限（Lower  Limit of quantitation，LLOQ）

定量下限是標準曲線上的最低濃度點，表示測定樣品中符合準確度和精密度要求的最低藥物濃度。LLOQ應(yīng)能滿足測定3～5個消除半衰期時樣品中的藥物濃度或能檢測出Cmax的1／10～1/20時的藥物濃度。其準確度應(yīng)在真實濃度的80%～120%范圍內(nèi)，相對標準差(RSD)應(yīng)小于20%。應(yīng)至少由5個標準樣品測試結(jié)果證明。

2.4 精密度與準確度(Precision and Accuracy)

精密度是指在確定的分析條件下，相同介質(zhì)中相同濃度樣品的一系列測量值的分散程度。通常用質(zhì)控樣品的批內(nèi)和批間RSD來考察方法的精確度。一般RSD應(yīng)小于15％，在LLOQ附近 RSD應(yīng)小于20％。

準確度是指在確定的分析條件下，測得的生物樣品濃度與真實濃度的 接近程度(即質(zhì)控樣品的實測濃度與真實濃度的偏差)，重復(fù)測定已知濃度分析物樣品可獲得準確度。一般應(yīng)85％～115％范圍內(nèi)，在LLOQ附近應(yīng)在80％～120％范圍內(nèi)。

一般要求選擇高、中、低3個濃度的質(zhì)控樣品同時進行方法的精密度和準確度考察。低濃度選擇在LLOQ的3倍以內(nèi)，高濃度接近于標準曲線的上限，中間選一個濃度。在測定批內(nèi)精密度時，每一濃度至少制備并測 定5個樣品。為獲得批間精密度應(yīng)至少在不同天連續(xù)制備并測定3個合格的分析批(Analytical run/Analytical batch)，至少45個樣品。

2.5 樣品穩(wěn)定性(Stability)

根據(jù)具體情況，對含藥生物樣品在室溫、冰凍或凍融條件下以及不同存放時間進行穩(wěn)定性考察，以確定生物樣品的存放條件和時間。還應(yīng)注意考察儲備液的穩(wěn)定性以及樣品處理后的溶液中分析物的穩(wěn)定性，以保證檢測結(jié)果的準確性和重現(xiàn)性。

2.6 提取回收率

從生物樣本基質(zhì)中回收得到分析物質(zhì)的響應(yīng)值除以純標準品產(chǎn)生的響應(yīng)值即為分析物的提取回收率。也可以說是將供試生物樣品中分析物提取出來供分析的比例。應(yīng)考察高、中、低3個濃度的提取回收率，其結(jié)果應(yīng)當精密和可重現(xiàn)。

2.7 微生物學(xué)和免疫學(xué)方法確證

上述分析方法確證主要針對色譜法，很多參數(shù)和原則也適用于微生物學(xué)或免疫學(xué)分析，但在方法確證中應(yīng)考慮到它們的一些特殊之處。微生物學(xué)或免疫學(xué)分析的標準曲線本質(zhì)上是非線性的，所以應(yīng)盡可能采用比化學(xué)分析更多的濃度點來建立標準曲線。結(jié)果的準確度是關(guān)鍵的因素，如果重復(fù)測定能夠改善準確度，則應(yīng)在方法確證和未知樣品測定中采用同樣的步驟。

3.方法學(xué)質(zhì)控

只有在生物樣本分析方法確證完成之后才能開始測定未知樣品。在測定生物樣品中的藥物濃度時應(yīng)進行質(zhì)量控制，以保證所建立的方法在實際應(yīng)用中的可靠性。推薦由獨立的人員配制不同濃度的質(zhì)控樣品對分析方法進行考核。

每個未知樣品一般測定一次，必要時可進行復(fù)測。生物等效性試驗中，來自同一個體的生物樣品最好在同一批中測定。每個分析批生物樣品測定時應(yīng)建立新的標準曲線，并隨行測定高、中、低三個濃度的質(zhì)控樣品。每個濃度至少雙樣本，并應(yīng)均勻分布在未知樣品測試順序中。當一個分析批中未知樣品數(shù)目較多時，應(yīng)增加各濃度質(zhì)控樣品數(shù)，使質(zhì)控樣品數(shù)大于未知樣品總數(shù)的5%。質(zhì)控樣品測定結(jié)果的偏差一般應(yīng)小于15%，低濃度點偏差一般應(yīng)小于20%，最多允許1/3的質(zhì)控樣品結(jié)果超過上述限度，但不能出現(xiàn)在同一濃度質(zhì)控樣品中。如質(zhì)控樣品測定結(jié)果不符合上述要求，則該分析批樣品測試結(jié)果作廢。

濃度高于定量上限的樣品，應(yīng)采用相應(yīng)的空白介質(zhì)稀釋后重新測定。對于濃度低于定量下限的樣品，在進行藥代動力學(xué)分析時，在達到Cmax以前取樣的樣品應(yīng)以零值計算，在達到Cmax以后取樣的樣品應(yīng)以無法定 量（Not detectable, ND）計算，以減小零值對AUC計算的影響。

4.分析數(shù)據(jù)的記錄與保存

分析方法的有效性應(yīng)通過試驗證明。在臨床報告中，應(yīng)提供完成這些試驗工作的相關(guān)的詳細資料。建立一般性和特殊性標準操作規(guī)程、保存完整的試驗記錄是分析方法有效性的基本要素。生物分析方法建立中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)和質(zhì)控樣品測試結(jié)果應(yīng)全部記錄并妥善保存，并提供足夠的可供評價的方法學(xué)建立和樣品分析的數(shù)據(jù)。至少應(yīng)當提供的數(shù)據(jù)包括：

4.1 方法建立的數(shù)據(jù)

分析方法的詳細描述；儀器設(shè)備、分析條件；該方法所用對照品（被 測藥物、代謝物、內(nèi)標物）的純度和來源；描述測定特異性、準確度、精密度、回收率、定量限、標準曲線的試驗并給出獲得的主要數(shù)據(jù)列表；列出批內(nèi)批間精密度和準確度的詳細結(jié)果；描述穩(wěn)定性考察及相關(guān)數(shù)據(jù)；根據(jù)具體情況提供代表性的色譜圖或質(zhì)譜圖并加以說明。

4.2 樣品分析的數(shù)據(jù)

樣品處理和保存的情況；分析樣品時標準曲線列表；用于計算結(jié)果的回歸方程；各分析批質(zhì)控樣品測定結(jié)果綜合列表并計算批內(nèi)和批間精密度、準確度；各分析批包括的未知樣品濃度計算結(jié)果。

提供100%受試者樣品測試的色譜圖復(fù)印件，包括相應(yīng)分析批的標準曲線和質(zhì)控樣品的色譜圖復(fù)印件。

注明缺失樣品的原因，重復(fù)測試的結(jié)果。對舍棄任何分析數(shù)據(jù)和選擇所報告的數(shù)據(jù)說明理由。

4.3 其他相關(guān)信息

項目編號、分析方法編號、分析方法類型、分析方法確證進行簡化的理由、以及相應(yīng)的項目計劃編號、標題等。

（二）試驗設(shè)計與操作

1. 交叉設(shè)計

交叉設(shè)計是目前應(yīng)用最多最廣的方法，因為多數(shù)藥物吸收和清除在個體之間均存在很大變異，個體間的變異系數(shù)遠遠大于個體內(nèi)變異系數(shù)，因此生物等效性研究一般要求按自身交叉對照的方法設(shè)計。把受試對象隨機分為幾組，按一定順序處理，一組受試者先服用受試制劑，后服用參比制劑；另一組受試者先服用參比制劑，后服用受試制劑。兩順序間應(yīng)有足夠長的間隔時間，為清洗期（Wash-out Period）。這樣，對每位受試者都連續(xù)接受兩次或更多次的處理，相當于自身對照，可以將制劑因素對藥物吸收的影響與其他因素區(qū)分開來，減少了不同試驗周期和個體間差異對試驗結(jié)果的影響。

根據(jù)試驗制劑數(shù)量不同一般采用2×2交叉、3×3交叉等設(shè)計。如果是兩種制劑比較，雙處理、雙周期，兩序列的交叉設(shè)計是較好的選擇。如試驗包括3個制劑（受試制劑2個和參比制劑1個）時，宜采用3制劑3周期二重3×3拉丁方試驗設(shè)計。各周期間也應(yīng)有足夠的清洗期。

設(shè)定清洗期是為了消除兩制劑的互相干擾，避免上個周期內(nèi)的處理影響到隨后一周期的處理中。清洗期一般不應(yīng)短于7個消除半衰期。但有些藥物或其活性代謝物半衰期很長時則難以按此方法設(shè)計實施，在此情況下可能需要考慮按平行組設(shè)計進行，但樣本量可能要增加。 而對于某些高變異性藥物（Highly Variable Drug），根據(jù)具體情況，除采用增加例數(shù)的辦法外，可采用重復(fù)交叉設(shè)計，對同一受試者兩次接受同一制劑時可能存在的個體內(nèi)差異進行測定。

2.受試者的選擇

2.1 受試者入選條件：

受試者的選擇應(yīng)當盡量使個體間差異減到最小，以便能檢測出制劑間的差異。試驗方案中應(yīng)明確入選和剔除條件。一般情況應(yīng)選擇男性健康受試者。特殊作用的藥品，則應(yīng)根據(jù)具體情況選擇適當受試者。選擇健康女性受試者應(yīng)避免懷孕的可能性。如待測藥物存在已知的不良反應(yīng)，可能帶來安全性擔(dān)憂，也可考慮選擇患者作為受試者。

年齡:一般18～40周歲，同一批受試者年齡不宜相差10歲以上。

體重：正常受試者的體重一般不應(yīng)低于50kg。按體質(zhì)指數(shù)(Body  MassIndex , BMI)＝體重（kg）／身高2（m2）計算，一般應(yīng)在標準體重范圍內(nèi)。同一批受試者體重（kg）不宜懸殊過大，因為受試者服用的藥物劑量是相同的。

受試者應(yīng)經(jīng)過全面體檢，身體健康，無心、肝、腎、消化道、神經(jīng)系統(tǒng)、精神異常及代謝異常等病史；體格檢查示血壓、心率、心電圖、呼吸狀況、肝、腎功能和血象無異常，避免藥物體內(nèi)過程受到疾病干擾。根據(jù)藥物類別和安全性情況，還應(yīng)在試驗前、試驗期間、試驗后進行特殊項目檢查，如降糖藥應(yīng)檢查血糖水平。

為避免其他藥物干擾，試驗前兩周內(nèi)及試驗期間禁服任何其他藥物。試驗期間禁煙、酒及含咖啡因的飲料，或某些可能影響代謝的果汁等，以免干擾藥物體內(nèi)代謝。受試者應(yīng)無煙、酒嗜好。如有吸煙史，在討論結(jié)果時應(yīng)考慮可能的影響。

如已知藥物存在遺傳多態(tài)性導(dǎo)致代謝差異，應(yīng)考慮受試者由于慢代謝可能出現(xiàn)的安全性等問題。

2.2 受試者例數(shù)

受試者例數(shù)應(yīng)當符合統(tǒng)計學(xué)要求，對于目前的統(tǒng)計方法, 18—24例可滿足大多數(shù)藥物對樣本量的要求，但對某些變異性大的藥物可能需要適當增加例數(shù)。

一個臨床試驗的例數(shù)多少是由三個基本因素決定的：（1）顯著性水平：即α值的大小，通常取 0.05 或 5%；（2）把握度：即1-β值的大小，一般定為不小于 80%，其中β是犯第Ⅱ類錯誤的概率，也就是把實際有效誤判為無效的概率；（3）變異性（CV%）和差別（θ）：兩藥等效性檢驗中檢測指標的變異性和差別越大所需例數(shù)越多。在試驗前并不知道θ和CV%，只能根據(jù)已有的參比制劑的上述參數(shù)來估算或進行預(yù)試驗。另外，當一個生物利用度試驗完成后，可以根據(jù)θ、CV%和把握度等參數(shù)來求N值，并與試驗所選擇例數(shù)進行對比，檢驗試驗所采用例數(shù)是否合適。

2.3 受試者分組

必須采用隨機方法分組，各組間應(yīng)具有可比性。

3.受試制劑和參比制劑(Test Product and Reference Product ,T and R )參比制劑的質(zhì)量直接影響生物等效性試驗結(jié)果的可靠性，參比制劑的選擇應(yīng)遵循總局仿制藥質(zhì)量一致性評價工作辦公室發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。參比制劑和受試制劑含量差別不能超過5%。

對于受試制劑，應(yīng)為符合現(xiàn)行質(zhì)量標準的中試/生產(chǎn)規(guī)模的產(chǎn)品。應(yīng)提供該制劑的體外溶出度、穩(wěn)定性、含量或效價測定、批間一致性報告等，供試驗單位參考。個別藥物尚需提供多晶型及光學(xué)異構(gòu)體的資料。

參比制劑和受試制劑均應(yīng)注明研制單位、批號、規(guī)格、保存條件、有效期。

試驗結(jié)束后受試制劑和參比制劑應(yīng)保留足夠長時間直到產(chǎn)品一致性評價以備查。

4.給藥劑量

進行藥物制劑生物利用度和生物等效性研究時，給藥劑量一般應(yīng)與臨床單次用藥劑量一致，不得超過臨床推薦的單次最大劑量或已經(jīng)證明的安全劑量。受試制劑和參比制劑一般應(yīng)服用相等劑量，需要使用不相等劑量時，應(yīng)說明理由并提供所用劑量范圍內(nèi)的線性藥代動力學(xué)特征依據(jù)，結(jié)果可以劑量校正方式計算生物利用度。

一般情況下普通制劑僅進行單劑量給藥研究即可,但在某些情況下可能需要考慮進行多次給藥研究，如：（1）受試藥單次服用后原形藥或活性代謝物濃度很低，難以用相應(yīng)分析方法精密測定血藥濃度時；（2）受試藥的生物利用度有較大個體差異；（3）藥物吸收程度相差不大，但吸收速度有 較大差異；（4）緩控釋制劑。進行多次給藥研究應(yīng)按臨床推薦的給藥方案給藥，至少連續(xù)3次測定谷濃度確定血藥濃度達穩(wěn)態(tài)后選擇一個給藥間隔取樣進行測定，并據(jù)此計算生物利用度。

5.取樣

取樣點的設(shè)計對保證試驗結(jié)果可靠性及藥代動力學(xué)參數(shù)計算的合理性，均有十分重要的意義。通常應(yīng)有預(yù)試驗或參考國內(nèi)外的藥代文獻，為合理設(shè)計采樣點提供依據(jù)。應(yīng)用血藥濃度測定法時，一般應(yīng)兼顧到吸收相、平衡相（峰濃度）和消除相。在藥物濃度—時間曲線各時相及預(yù)計達峰時間前后應(yīng)有足夠采樣點，使?jié)舛取獣r間曲線能全面反應(yīng)藥物在體內(nèi)處置的全過程。服藥前應(yīng)先取空白血樣。一般在吸收相部分取2—3個點，峰濃度附近至少需要3個點，消除相取3—5個點。盡量避免第一個點即為Cmax，預(yù)試驗將有助于避免這個問題。采樣持續(xù)到受試藥原形或其活性代謝物3～5個半衰期時，或至血藥濃度為Cmax的1/10～1/20, AUC0-t/AUC0-∞通常應(yīng)當大于80%。

對于長半衰期藥物，應(yīng)盡可能取樣持續(xù)到足夠比較完整的吸收過程，因為末端消除項對該類制劑吸收過程的評價影響不大。多次給藥研究中，對于一些已知生物利用度受晝夜節(jié)律影響的藥物，則應(yīng)該連續(xù)24小時取樣。

當受試藥不能用血藥濃度測定方法進行生物利用度檢測時，若該藥原形或活性代謝物主要由尿排泄（大于給藥劑量的70%），可以考慮尿藥法測定，以尿樣中藥物的累積排泄量來反映藥物攝入量。試驗藥品和試驗方案 應(yīng)當符合生物利用度測定要求。尿樣的收集采用分段收集法,其采集頻度、間隔時間應(yīng)滿足估算受試藥原形藥或活性代謝物經(jīng)尿的排泄程度。但該方法不能反映藥物吸收速度，誤差因素較多，一般不提倡采用。

某些藥物在體內(nèi)迅速代謝無法測定生物樣品中原形藥物，也可采用測定生物樣品中主要代謝物濃度的方法，進行生物利用度和生物等效性試驗。

6.藥代動力學(xué)參數(shù)計算

一般用非房室數(shù)學(xué)模型分析方法來估算藥代動力學(xué)參數(shù)。用房室模型方法估算藥代參數(shù)時，采用不同的方法或軟件其值可能有較大差異。研究者可根據(jù)具體情況選擇使用，但所用軟件必須經(jīng)確證并應(yīng)在研究報告中注明所用軟件。在生物等效性研究中，其主要測量參數(shù)Cmax和Tmax均以實 測值表示。AUC0→t以梯形法計算，故受數(shù)據(jù)處理程序影響不大。

7.研究過程標準化

整個研究過程應(yīng)當標準化，以使得除制劑因素外，其他各種因素導(dǎo)致的體內(nèi)藥物釋放吸收差異減少到最小，包括受試者的飲食、活動都應(yīng)控制。

試驗工作應(yīng)在I期臨床試驗觀察室進行。受試者應(yīng)得到醫(yī)護人員的監(jiān)護。受試期間發(fā)生的任何不良反應(yīng)，均應(yīng)及時處理和記錄，必要時停止試驗。

（三）數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計分析

1.數(shù)據(jù)表達

BA和BE研究必須提供所有受試者各個時間點受試制劑和參比制劑的 藥物濃度測定數(shù)據(jù)、每一時間點的平均濃度（Mean）及其標準差（SD）和相對標準差（RSD），提供每個受試者的濃度—時間曲線（C-T曲線）和平均C-T曲線以及C-T曲線各個時間點的標準差。不能隨意剔除任何數(shù)據(jù)。脫落者的數(shù)據(jù)一般不可用其他數(shù)據(jù)替代。

2.藥代動力學(xué)參數(shù)

2.1 單次給藥的BA和BE研究，提供所有受試者服用受試制劑和參比制劑的AUC0→t，AUC0→∞、Cmax、Tmax、t1/2、CL、Vd、F等參數(shù)及其平均值和標準差。

Cmax和Tmax均以實測值表示。AUC0→t以梯形法計算；AUC0→∞按公式計算：AUC0→∞＝AUC0→t＋Ct/λ z（t為最后一次可實測血藥濃度的采樣時間；Ct為末次可測定樣本藥物濃度；λz系對數(shù)濃度-時間曲線末端直線部份求得的末端消除速率常數(shù)，可用對數(shù)濃度-時間曲線末端直線部分的斜率求得；t1/2用公式 t1/2＝0.693／λz計算。

以各個受試者受試制劑（T）和參比制劑（R）的AUC0→t按下式分別計算其相對生物利用度（F）值：

當受試制劑和參比制劑劑量相同時：

F＝AUCT／AUCR×100％

受試制劑和參比制劑劑量不同時，若受試藥物具備線性藥代動力學(xué)特征，可按下式以劑量予以校正：F＝【AUCT×DR／AUCR×DT】×100％（AUCT、AUCR 分別為T和R的AUC；DR、DT分別為T和R的劑量）。

3.2.2 對于多次給藥的BA和BE研究，提供受試制劑和參比制劑的三次谷濃度數(shù)據(jù)（Cmin），達穩(wěn)態(tài)后的AUCss Css-max、Css-min 、T ss-max、t1/2、F、DF等參數(shù)。當受試制劑與參比制劑劑量相等時，F(xiàn)值按下式計算：

F＝AUCss T／AUCss R×100％（式中AUCss T和AUCss R 分別為T和R穩(wěn)態(tài)條件下的AUC）

3.統(tǒng)計分析

3.1 對數(shù)轉(zhuǎn)換

評價BE的藥代動力學(xué)參數(shù)AUC0→t和Cmax在進行等效性檢驗前必須作對數(shù)轉(zhuǎn)換。當數(shù)據(jù)有偏倚時經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換可校正其對稱性。此外,統(tǒng)計中數(shù)據(jù)對比宜用比值法而不用差值法,通過對數(shù)轉(zhuǎn)換,可實現(xiàn)將均值之比置信區(qū)間轉(zhuǎn)換為對數(shù)形式的均值之差的計算。

3.2 等效判斷標準

當前普遍采用主要藥代參數(shù)經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后以多因素方差分 析（ANOVA）進行顯著性檢驗，然后用雙單側(cè)t檢驗和計算90％置信區(qū)間的統(tǒng)計分析方法來評價和判斷藥物間的生物等效性。

方差檢驗是顯著性檢驗，設(shè)定的無效假設(shè)是兩藥無差異，檢驗方式為是與否，在P<0.05時認為兩者差異有統(tǒng)計意義，但不一定不等效；P>0.05時認為兩藥差異無統(tǒng)計意義，但P>0.05并不能認為兩者相等或相近。在生物利用度試驗中，采用多因素方差分析（ANOVA）進行統(tǒng)計分析，以判斷藥物制劑間、個體間、周期間和服藥順序間的差異。在生物等效性試驗中，方差分析可提示誤差來源，為雙單側(cè)t檢驗計算提供了誤差值（MSE）。

雙單側(cè)t檢驗及（1－2α）%置信區(qū)間法是目前生物等效檢驗的唯一標準。雙向單側(cè)t檢驗是等效性檢驗，設(shè)定的無效假設(shè)是兩藥不等效，受試制劑在參比制劑一定范圍之外，在P<0.05時說明受試制劑沒有超過規(guī)定的參比制劑的高限和低限，拒絕無效假設(shè)，可認為兩藥等效。（1－2α）%置信區(qū)間是雙單側(cè)t檢驗另一種表達方式。其基本原理是在高、低2個方向?qū)κ茉囍苿┑膮?shù)均值與高低界值之間的差異分別作單側(cè)t檢驗，若受試 制劑均數(shù)在高方向沒有大于等于參比制劑均數(shù)的125％（P＜0.05），且在低方向也沒有小于等于參比制劑均數(shù)的80％（P＜0.05），即在兩個方向的單側(cè)t檢驗，都能以95％的置信區(qū)間確認沒有超出規(guī)定范圍，則可認為受試制劑與參比制劑生物等效。

等效判斷標準，一般規(guī)定，經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后的受試制劑的 AUC0→t在參比制劑的80％—125％范圍，受試制劑的Cmax在參比制劑的80％—125％范圍。根據(jù)雙單側(cè)檢驗的統(tǒng)計量，同時求得（1－2α）%置信區(qū)間，如在規(guī)定范圍內(nèi)，即可有1－2α的概率判斷兩藥生物等效。

如有必要時，應(yīng)對Tmax經(jīng)非參數(shù)法檢驗，如無差異，可以認定受試制劑與參比制劑生物等效。

（四）結(jié)果評價

生物等效性是指一種藥物的不同制劑在相同的試驗條件下，給予相同劑量，其吸收程度和吸收速度沒有明顯差異。故對受試制劑與參比制劑的生物等效性評價，應(yīng)從藥物吸收程度和吸收速度兩方面進行，評價反映這兩方面的3個藥代動力學(xué)參數(shù)即 AUC0→t、Cmax和Tmax是否符合前述等效標準。

目前比較肯定AUC對藥物吸收程度的衡量作用，而Cmax、Tmax依賴取樣時間的安排，用它們衡量吸收速率有時是不夠準確的，不適合用于具有多峰現(xiàn)象的制劑及個體變異大的試驗。故在評價時，若出現(xiàn)某些不等效特殊情況，需具體問題加以具體分析。

對于 AUC，一般要求90％可信區(qū)間在80％—125％范圍內(nèi)。對于治療窗窄的藥物，這個范圍可能應(yīng)適當縮小，而在極少數(shù)情況下，如果經(jīng)臨床證實合理的情況下，也可以適當放寬范圍。對 Cmax也是如此。而對于Tmax，一般在釋放快慢與臨床療效和安全性密切相關(guān)時需要統(tǒng)計評價，其等效范圍可根據(jù)臨床要求來確定。

對于出現(xiàn)受試制劑生物利用度高于參比制劑的情況，即所謂超生物利用，可以考慮兩種情況：1）參比制劑是否本身生物利用度低的產(chǎn)品，因而受試制劑表現(xiàn)出生物利用度相對較高；2）參比制劑質(zhì)量符合要求，受試制劑確實超生物利用度。

結(jié)果的評價應(yīng)結(jié)合研究目的出發(fā)，進行生物等效性評價的目的提供兩制劑可替換使用的依據(jù)；進行生物利用度研究，則主要分析獲得的相對生物利用度數(shù)值進一步指導(dǎo)確定新劑型的臨床使用劑量。

（五）BE研究報告內(nèi)容

為了滿足評價的需求，一份生物等效性研究臨床報告內(nèi)容至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：（1）試驗?zāi)康?；?）生物樣本分析方法的建立和考察的數(shù)據(jù)，提供必要的圖譜；（3）詳細的試驗設(shè)計和操作方法，包括全部受試者的資料、樣本例數(shù)、參比制劑、給藥劑量、服藥方法和采樣時間安排；（4）原始測定未知樣品濃度全部數(shù)據(jù)，每個受試者藥代參數(shù)和藥時曲線；（5）采用的數(shù)據(jù)處理程序和統(tǒng)計分析方法以及詳細統(tǒng)計過程和結(jié)果；（6）服藥后的臨床不良反應(yīng)觀察結(jié)果，受試者中途退出和脫落記錄及原因；（7）生物利用度或生物等效性結(jié)果分析以及討論；（8）參考文獻。正文前應(yīng)有簡短摘要；正文末，應(yīng)注明試驗單位、研究負責(zé)人、參加試驗人員，并簽名蓋章，以示對研究結(jié)果負責(zé)。

五、復(fù)方制劑

對復(fù)方化學(xué)藥品制劑生物等效性研究，一般情況下某一成分的體內(nèi)行為不能說明其他成分的體內(nèi)行為，故原則上應(yīng)證實每一個有效成分的生物等效性。試驗設(shè)計時應(yīng)盡量兼顧各個成分的特點。

六、結(jié)語

生物利用度和生物等效性研究只是作為一個驗證制劑質(zhì)量的方法學(xué)手段。受試制劑能否達到預(yù)期的生物利用度，受試制劑是否能達到與原研制劑或其他已經(jīng)過臨床試驗證明了安全與有效藥物的生物等效，都應(yīng)該從最開始的處方篩選、生產(chǎn)工藝條件以及質(zhì)量研究等方面著手，盡可能分析原研制劑或參比制劑的有關(guān)文獻，以實現(xiàn)研究目的。

七、名詞解釋

介質(zhì)效應(yīng):由于樣品中存在干擾物質(zhì),對響應(yīng)造成的直接或間接的影響。標準樣品(Standard Sample)：在生物介質(zhì)中加入已知量分析物配制的樣品，用于建立標準曲線，計算質(zhì)控樣品和未知樣品中分析物濃度。

質(zhì)控樣品（Quality Control Sample）：質(zhì)控樣品系將已知量的待測藥物加入到生物介質(zhì)中配制的樣品，用于監(jiān)測生物分析方法的效能和評價每一分析批中未知樣品分析結(jié)果的完整性和正確性。一般配制高、中、低三個濃度的質(zhì)控樣品。

分析批（Analytical run/batch）：包括待測樣品、適當數(shù)目的標準樣品和質(zhì)控樣品的完整系列。由于儀器性能的改善和自動進樣器的使用，一天內(nèi)可以完成幾個分析批，一個分析批也可以持續(xù)幾天完成，但連續(xù)測量不宜超過3天。

高溶解度（Highly soluble）：若藥物的最大劑量能溶解在 250ml 或更少的pH1-7.5的水溶液中，此藥物可被認為是高溶解度的藥物。250 ml的量來源于標準的生物等效性研究中受試者用于服藥的一杯水的量。

高滲透性（Highly permeable）：滲透性的分類標準以藥物在人體內(nèi)的吸收程度（吸收劑量的分數(shù)，而不是系統(tǒng)生物利用度）為間接依據(jù)，以測定通透人體腸壁膜的量為直接依據(jù)。也可以選用能充分描述人體內(nèi)的吸收程度（如體外上皮組織細胞培養(yǎng)法）的非人體系統(tǒng)。若沒有資料證明藥物在胃腸道內(nèi)是不穩(wěn)定的，以質(zhì)量平衡測定法為依據(jù)，同靜脈注射給藥相比較為依據(jù)，當藥物的吸收程度達到90%時，此藥物可被認為是高滲透性的。

快速溶出（Rapidly dissolving）:利用規(guī)定的第一法裝置  100rpm(或二法裝置50rpm)，使用900 ml或少于900 ml的下列每種介質(zhì)測定溶出度：

（1）0.1mol/L HCl或符合藥典規(guī)定的無酶人工胃液；

（2）pH 4.5的緩沖液；

（3）pH 6.8的緩沖液或符合藥典規(guī)定的無酶人工腸液。

在上述條件下，若一個口服制劑在30分鐘內(nèi)其標示量的85%以上完全溶出，則此藥物被認為是快速溶出的。

高變異性藥物（Highly variable drug）：當某一藥物的個體內(nèi)變異系數(shù)（以AUC或Cmax計算的個體內(nèi)變異系數(shù)）大于或等于30%時，稱之為高變異藥物。這種變異的增加使得對樣本例數(shù)可能要求增加。

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