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附件

仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)

臨床有效性試驗(yàn)一般考慮

（征求意見稿）

一、適用范圍

為貫徹《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》（國(guó)發(fā)〔2015〕44號(hào)）、《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》（國(guó)辦發(fā)〔2016〕8號(hào)）的精神，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《關(guān)于落實(shí)〈國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見〉有關(guān)事項(xiàng)的公告》（2016年第106號(hào)）。上述文件指出，仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)（以下簡(jiǎn)稱一致性評(píng)價(jià)）應(yīng)合理選用評(píng)價(jià)方法。藥品生產(chǎn)企業(yè)原則上應(yīng)采用體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的方法進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)。找不到且無法確定參比制劑的，由藥品生產(chǎn)企業(yè)開展臨床有效性試驗(yàn)。

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局已發(fā)布《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等指導(dǎo)原則。本文是上述指導(dǎo)原則的補(bǔ)充文件。

根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2016年第106號(hào)，本文主要適用于“找不到且無法確定參比制劑的，需開展臨床有效性試驗(yàn)的仿制藥”。

二、一般原則

進(jìn)行臨床有效性試驗(yàn)的仿制藥首先要考慮和評(píng)估仿制藥的現(xiàn)實(shí)臨床價(jià)值。仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)臨床有效性試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)遵從藥物臨床試驗(yàn)的一般規(guī)律，同時(shí)要根據(jù)仿制藥背景信息（如：國(guó)內(nèi)外臨床研究和應(yīng)用信息）和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的情況來決定臨床試驗(yàn)的目的，并依此制訂后續(xù)的臨床試驗(yàn)方案和實(shí)施。

除本文外，尚應(yīng)綜合參考《藥物臨床試驗(yàn)的一般考慮》正式文件、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局《關(guān)于發(fā)布藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則的通告》（2016年第93號(hào)）等相關(guān)指導(dǎo)原則開展。

三、具體要求

1．臨床有效性的初步判斷

進(jìn)行臨床有效性試驗(yàn)的仿制藥應(yīng)評(píng)估其在現(xiàn)有治療中的臨床價(jià)值，并基于其背景信息和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的情況對(duì)臨床有效性進(jìn)行初步判斷。應(yīng)考慮：(1)該藥物的臨床療效情況；(2) 與其他治療藥物的療效比較情況；(3) 是否存在影響現(xiàn)有治療藥物療效的其他因素，如耐受性、依從性或患者傾向性。

要注意數(shù)據(jù)是否來自良好對(duì)照方法的臨床試驗(yàn)，以使結(jié)論具有科學(xué)性。

2．對(duì)照藥

仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)臨床有效性試驗(yàn)主要針對(duì)“找不到且無法確定參比制劑的，需開展臨床有效性試驗(yàn)的仿制藥”。對(duì)照藥一般可分為安慰劑對(duì)照和陽性對(duì)照藥。

鼓勵(lì)盡可能選擇安慰劑對(duì)照進(jìn)行臨床有效性試驗(yàn)，以明確療效。但如為細(xì)胞毒類藥品等特殊情況不適合應(yīng)用安慰劑對(duì)照，應(yīng)選擇陽性對(duì)照藥進(jìn)行臨床有效性試驗(yàn)。

陽性對(duì)照藥應(yīng)為適應(yīng)癥相同，臨床療效確切的藥物。最好是與試驗(yàn)藥作用機(jī)制相同的藥物。陽性對(duì)照藥要謹(jǐn)慎選擇，一個(gè)合適的陽性對(duì)照藥應(yīng)當(dāng)是：（1）公認(rèn)的、有良好循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的；（2）療效預(yù)期可重現(xiàn)的。

3．比較類型

仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)臨床有效性試驗(yàn)的比較類型主要包括優(yōu)效性試驗(yàn)和非劣效性試驗(yàn)。

優(yōu)效性試驗(yàn)的目的是顯示試驗(yàn)藥的治療效果優(yōu)于對(duì)照藥，包括：試驗(yàn)藥是否優(yōu)于安慰劑；試驗(yàn)藥是否優(yōu)于陽性對(duì)照藥。非劣效性試驗(yàn)的目的是確證試驗(yàn)藥的療效至少不差于陽性對(duì)照藥。

鼓勵(lì)盡可能選擇優(yōu)效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以安慰劑對(duì)照進(jìn)行臨床有效性試驗(yàn)，以明確療效。如為細(xì)胞毒類藥品等特殊情況，無法應(yīng)用安慰劑對(duì)照可選擇陽性對(duì)照藥進(jìn)行非劣效性臨床有效性試驗(yàn)。

4．終點(diǎn)指標(biāo)

根據(jù)仿制藥特點(diǎn)，結(jié)合具體藥物的情況選擇合適的終點(diǎn)指標(biāo)。對(duì)于已經(jīng)有充分療效和安全性循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的仿制藥，試驗(yàn)?zāi)康氖窃u(píng)價(jià)試驗(yàn)藥的臨床有效性，故此種情況下可以使用有價(jià)值的替代終點(diǎn)或生物標(biāo)記物，以科學(xué)、準(zhǔn)確、靈敏、有效率地實(shí)現(xiàn)試驗(yàn)?zāi)康?。使用臨床終點(diǎn)是普遍接受的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)。

可參考《藥物臨床試驗(yàn)的一般考慮》正式文件和國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2016年第93號(hào)中關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)的描述，選擇合適的終點(diǎn)指標(biāo)。

5．樣本量估算

一般情況下，仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)臨床有效性試驗(yàn)中樣本量估算是基于有效性考慮。樣本量估算受研究疾病、研究目的和研究終點(diǎn)的影響。樣本量大小的估計(jì)應(yīng)根據(jù)治療作用大小的預(yù)期、變異程度的預(yù)估、統(tǒng)計(jì)分析方法、假陽性錯(cuò)誤率、假陰性錯(cuò)誤率等來確定。

樣本量估算具體可參考國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2016年第93號(hào)。

四、參考文獻(xiàn)

1. CFDA. 藥物臨床試驗(yàn)的一般考慮.待發(fā)布

2. CFDA. 藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則.2016

3. CFDA.以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則.2016

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5.魏樹禮主編.生物藥劑學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué).北京醫(yī)科大學(xué)出版社，第一版（2001）.

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仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)臨床有效性試驗(yàn)一般考慮