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一、前言

    以自發(fā)/不明原因的反復(fù)癲癇發(fā)作（即癲癇發(fā)作并非由全身短暫性、代謝性或中毒性疾病所激發(fā)）為特征的癲癇包括了一大組各種各樣的臨床狀況，它們在發(fā)病年齡、癲癇發(fā)作類型（一例受試者只有一種或有多種類型）、病因背景、導(dǎo)致殘障、預(yù)后和治療效果方面存在差異。

    全球超過5000萬成人和兒童患有癲癇。發(fā)病率最高的兩個人群是兒童和老年人（65歲以上）。總?cè)巳褐邪d癇的患病率估計為每1000人中有4-8例。

    臨床上反復(fù)癲癇發(fā)作是該疾病的主要標志。癲癇發(fā)作分為多種類型，癲癇發(fā)作的國際分類如下：全面性、部分性/部分性（可繼發(fā)全面性發(fā)作）以及無法分類的癲癇發(fā)作。[1]

    除了癲癇發(fā)作類型之外，腦電圖檢測使我們確定具體的癲癇綜合征，后者在癲癇和癲癇綜合征的國際分類中列出。其中有許多是年齡依賴性的。腦影像學(xué)檢查可能有助于病因?qū)W診斷。

    與局部腦功能障礙相關(guān)的，局部起源的癲癇發(fā)作占所有病例的大約60％，包括了癥狀性（病變明確）、隱源性（未發(fā)現(xiàn)病變但可能為癥狀性）和特發(fā)性。全面性癲癇發(fā)作占所有病例的大約30％，通常無病變且有遺傳背景，也有癥狀性或隱源性的。其余10％的分類不明確。

    發(fā)生于兒童的大部分癲癇都是臨床表現(xiàn)受到腦成熟進程影響的年齡依賴性癲癇綜合征。最常見的兒童特發(fā)性部分性癲癇（例如良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波）和癲癇綜合征（例如West綜合征/嬰兒痙攣癥、Dravet綜合征、Lennox-Gastaut綜合征、肌陣攣-站立不能性癲癇和慢波睡眠期持續(xù)性棘慢波）都是這種情況。兒童和成人癲癇之間的另外一項重要差異是，由于癲癇所產(chǎn)生的影響（所謂的癲癇性腦?。?，一些綜合征在認知方面具有重要的預(yù)后意義。如果未在早期進行適當治療的話，發(fā)生于兒童期的部分性非特發(fā)性癲癇也可能對認知發(fā)育產(chǎn)生重要影響。一些年齡依賴性癲癇綜合征在成年期不會持續(xù)存在（例如West綜合征或良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波）。

    抗癲癇藥（AEDs）為主要的治療方法。新診斷患者中大約60％在服用單一AED（單藥治療）之后可以無癲癇發(fā)作。另外10%-20％可以在接受多藥治療后達到無癲癇發(fā)作。因此大約30％患者的病情未得到滿意的控制，此外許多患者發(fā)生了顯著的不良反應(yīng)。

    過去20年中開發(fā)了多種新型AEDs，其目的是改善現(xiàn)有AED療法的獲益/風(fēng)險平衡。常規(guī)狀況下所有新型AEDs都在對難治性患者（之前的治療無效）開展的添加治療中進行了評估。通常狀況下，在這些中，20%-40％部分性癲癇患者的癲癇發(fā)作頻率降低了50％或以上，與之相比安慰劑組患者降低了2%-25％。但是，僅少數(shù)患者達到無癲癇發(fā)作，而這個應(yīng)該是最終目標。不同的癲癇發(fā)作類型和癲癇綜合征決定了不同的有效性和耐受性特征。例如某一特定藥物可能改善一種癲癇類型/癲癇發(fā)作類型，但是加重另外一種。

    AEDs可能具有不同的有效性范圍。

    -   在癲癇發(fā)作類型方面，大部分AEDs都對部分性癲癇發(fā)作（伴有或不伴有繼發(fā)全面性發(fā)作）有效。某些AEDs具有更廣泛的有效性范圍，包括部分性和許多全面性癲癇發(fā)作類型。某些藥物的有效性局限于一種或兩種癲癇發(fā)作類型，例如只對失神性癲癇發(fā)作有效。

    -   在癲癇綜合征方面，重要的是一方面要了解與某一特定綜合征相關(guān)的哪些癲癇類型（以及如何）受到了特定藥物的影響。另一方面，某一癲癇發(fā)作類型在不同的綜合征中可能并不顯示相同的反應(yīng)性，特別是在某些年齡依賴性狀況下。此外，某些AEDs可能加重某些癲癇發(fā)作類型，同時對并存的其他癲癇發(fā)作類型有效。

    當考慮在新診斷的患者中開展試驗時，了解新藥的有效性范圍很重要。治療開始時許多患者的確切綜合征和癲癇發(fā)作類型可能并未完全明了，因此只有試驗藥物顯示廣泛的有效性范圍時這些患者才能被入選。

    考慮到大部分臨床都是在部分性癲癇發(fā)作（伴有或不伴有繼發(fā)全面性發(fā)作）患者中開展的，因此需要注意的是對大部分抗癲癇藥的有效性范圍的了解都有限。對其他癲癇發(fā)作類型開展的隨機對照臨床試驗很少。此外，試驗中患者的入選工作通常都是基于癲癇發(fā)作類型而不是癲癇綜合征，雖然后者具有預(yù)后意義。

    二、適用范圍

    本指導(dǎo)原則的目的是幫助申請者了解癲癇治療藥物臨床試驗中存在的具體問題。范圍限于癲癇發(fā)作的藥物治療。

    三、正文

    （一）癲癇發(fā)作類型和癲癇綜合征的選擇

    通常狀況下，部分性癲癇發(fā)作是首要目標，因為它們的發(fā)病率最高，而且其中有相當比例未得到良好控制。需要對所有部分性癲癇發(fā)作和繼發(fā)全面性癲癇發(fā)作分別進行有效性評估。

    探討對其他癲癇綜合征/癲癇發(fā)作類型的有效性是可取的。雖然現(xiàn)有的動物模型未能涵蓋所有的癲癇發(fā)作類型/癲癇綜合征，但臨床前數(shù)據(jù)可以幫助建立藥物應(yīng)用于臨床的相關(guān)假說。

    應(yīng)該對下列綜合征分別進行探討：特發(fā)性全面性癲癇、癥狀性/隱源性全面性癲癇，包括某些特定發(fā)生于兒童的綜合征（例如West或嬰兒痙攣癥、Dravet綜合征、Lennox-Gastaut綜合征、肌陣攣-站立不能性癲癇等）。探討這些癲癇綜合征需要分析某一藥物對特定狀況下的各癲癇發(fā)作類型所產(chǎn)生的有效性，例如痙攣、全面性強直-陣攣性、失神性、肌陣攣性、強直性或失張力性癲癇發(fā)作等。

    受試者入選工作可以是基于某一特定綜合征的癲癇發(fā)作類型（例如見于青少年肌陣攣癲癇的原發(fā)性全面強直陣攣癲癇發(fā)作），或者是基于不同綜合征的癲癇發(fā)作類型（例如見于特發(fā)性全面性癲癇和癥狀性全面性癲癇（例如Lennox-Gastaut綜合征）的原發(fā)性全面強直陣攣癲癇發(fā)作），也可以是基于綜合征。采用基于癲癇發(fā)作類型的方法時，應(yīng)對綜合征做出仔細定性，以便進行進一步評估。

    只有證明某一藥物對某一癲癇綜合征的所有癲癇發(fā)作類型都有效，或者至少對綜合征的最嚴重及“致殘性”癲癇發(fā)作類型有效，且不會加重其他癲癇發(fā)作類型的前提下才能聲明該藥物對該綜合征有全面的抗癲癇療效。也可探討對綜合征的其他臨床特征（例如EEG或認知功能轉(zhuǎn)歸）產(chǎn)生的影響，如果計劃做出上述聲明的話，將需要這些情況。如果聲明對腦病進程本身有效的話，應(yīng)該顯示對認知、交流、EEG都有效，而不僅是對癲癇發(fā)作頻率有效。

    （二）癲癇臨床試驗的特點

   1.添加治療

    新型抗癲癇藥的初始評估程序包括在接受充分劑量適當藥物治療后仍然有癲癇發(fā)作的患者中確定新藥在降低癲癇發(fā)作頻率方面的有效性。

    但是無法通過添加治療全面評估一種新藥的抗癲癇作用。添加治療中并用的抗癲癇藥和試驗藥物之間發(fā)生干擾很常見，原因有多種，例如藥代動力學(xué)相互作用、藥效學(xué)相互作用、疊加毒性效應(yīng)等。因此，可能很難將疊加在藥物真實作用之上的這些變化所產(chǎn)生的相對影響區(qū)分開。應(yīng)在兩個方向上考慮可能發(fā)生的相互作用，合并用藥與試驗藥物，以及試驗藥物與之前已經(jīng)接受的合并用藥。

    因此，最好在之前僅服用一種或兩種AEDs（將其血漿濃度穩(wěn)定在適當水平）的患者中開展添加治療試驗。要求對合用的AEDs和試驗藥物的血漿濃度進行監(jiān)測，目的是排除藥代動力學(xué)相互作用對療效產(chǎn)生的干擾。如果發(fā)現(xiàn)維持治療期內(nèi)無法保持合并用藥不變的話（例如發(fā)生了疊加不良事件），有效性分析計劃應(yīng)事先考慮如何處理合用AEDs做出或未做出劑量調(diào)整的患者。

    此外，對于安全性分析，通常很難確定某一不良事件應(yīng)歸因于試驗藥物、合用抗癲癇藥/活性代謝物血漿濃度變化、藥效學(xué)作用還是疊加毒性效應(yīng)。

    確定了新藥與其他藥物聯(lián)用時的有效性之后，非常重要的一點是評估單藥治療情況下藥物的有效性。

   2.單藥治療

    藥物開發(fā)過程中，為盡早獲得新藥對單藥治療的上市許可，也應(yīng)在允許的情況下盡早開展單藥治療。

    單藥治療的有效性評估要求有時間足夠長的隨機、對照臨床試驗。根據(jù)癲癇發(fā)作類型和癲癇綜合征的不同，試驗時間也可能存在差異。

    對于部分性癲癇發(fā)作，將單藥治療用于（因難治性部分性癲癇）接受術(shù)前評估的患者時可能獲得一些短期有效性數(shù)據(jù)，但是它們與長期臨床用藥之間不具有相關(guān)性。

    一些添加治療的目的可能是獲得多藥治療轉(zhuǎn)換為單藥治療后的數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)不能支持單藥治療的適應(yīng)癥，但其存在或缺乏具有提示意義。

   3.劑量

    提交的資料中應(yīng)包括固定劑量探索，用以證明確證性臨床試驗中采用的劑量和說明書中的劑量建議是合理的。提交的資料中應(yīng)有充分數(shù)據(jù)說明新藥（及其活性代謝物）的血漿濃度與有效性和安全性之間的關(guān)系。

    在臨床實踐中，采取添加治療及單藥治療時，常對新型抗癲癇藥進行滴定，直至觀察到最佳效應(yīng)，或者直至達到最大耐受劑量或最大允許劑量。如果推薦的劑量方案包括了滴定的話，應(yīng)評估劑量提高對有效性所產(chǎn)生的附加價值。

    對難治性患者進行的添加治療中的劑量應(yīng)答關(guān)系可能不適用于單藥治療。這一情況可能不僅是因為藥效學(xué)和藥代動力學(xué)相互作用，還因為大部分新診斷的患者具有較輕、對治療應(yīng)答較好的癲癇類型。因此可能需要在單藥治療情況下單獨進行劑量探索。

   4.開發(fā)用于兒童的AEDs

    50%的癲癇始發(fā)于18歲之前，其中1/4是難治性的，會對社會和認知功能產(chǎn)生嚴重影響。發(fā)生于兒童期的癲癇和發(fā)生于成人的癲癇不同，尤其表現(xiàn)為癲癇發(fā)作發(fā)生于結(jié)構(gòu)和功能正在成熟過程中的腦，發(fā)生并不見于成人患者的癲癇發(fā)作/癲癇類型，以及發(fā)生作為年齡依賴性癲癇綜合征一部分的癲癇發(fā)作。隨著時間的推移，癲癇綜合征的特征可能保持不變也可能發(fā)生變化。此外，廣義上講癲癇可能影響兒童正常發(fā)育。

    兩種情況說明：

    （1）部分性癲癇（特別是隱源性和癥狀性）和特發(fā)性全面性癲癇（伴失神、肌陣攣和/或全面性抽搐癲癇發(fā)作），在這些情況下AEDs的有效性可能在兒童和成人中相似。發(fā)生于4歲以上兒童的部分性癲癇與發(fā)生于青少年和成人的部分性癲癇具有相似的臨床表現(xiàn)。對于難治性部分性癲癇，在成人中進行的有效性試驗的結(jié)果可以某種程度上外推至兒童，前提條件是要確定劑量。

對于嬰幼兒（即1個月-4歲），新藥一旦已經(jīng)在較年長的兒童人群中顯示了有效性，則通過視頻腦電圖監(jiān)測應(yīng)答情況以進行短期療效評估可能已經(jīng)足夠。

    （2）僅見于兒童的癲癇/癲癇綜合征（例如West綜合征、Dravet綜合征、肌陣攣-站立不能性癲癇、Lennox-Gastaut綜合征和慢波睡眠期持續(xù)性棘慢波的癲癇綜合征）：在注冊兒童的這些適應(yīng)癥之前，必須在這一人群中獲得充分數(shù)據(jù)。新藥可能對年齡依賴性癲癇發(fā)作/癲癇綜合征有效，但是可能對發(fā)生于成人的癲癇發(fā)作類型無效。應(yīng)依照癲癇綜合征的特征和轉(zhuǎn)歸標準討論最短時間。

    由于并非所有人群都能從新藥獲益，因此重點是確定可能獲益的人群。建議在確定兒童用藥劑量之后盡早使這些患者參與探索性添加治療。這些最好是包含所有兒童癲癇綜合征類型（不論其在成人中是否常見）的大型先導(dǎo)性，中依照綜合征和/或年齡段進行分層，這樣即可獲得關(guān)于人群藥代動力學(xué)的初步信息，以及關(guān)于安全性和有效性的初步數(shù)據(jù)。分析此類試驗的結(jié)果時應(yīng)謹慎，鑒于對多種綜合征進行了，因此對任何特定綜合征所顯示的有效性都具有一定的偶然性，都必須通過一項或多項隨機對照臨床試驗進行確認。

    出于安全性方面的考慮，應(yīng)對至少100例接受藥物治療的兒童患者進行至少1年的隨訪。此外應(yīng)該設(shè)計短期和長期來觀察對腦發(fā)育、學(xué)習(xí)、智力、生長、內(nèi)分泌功能和青春期可能產(chǎn)生的影響。其中一些可能需要持續(xù)到上市后階段。

   5.開發(fā)用于老年人的AEDs

    65歲以上人群中癲癇的發(fā)病率和患病率明顯升高，應(yīng)予特別關(guān)注。臨床試驗中應(yīng)對已患有癲癇多年和新發(fā)病的老年患者予以不同的考慮。AED用于新診斷老年患者的有效性和安全性可能與用于年輕人的情況不同，原因如下：

    主要是癥狀性：繼發(fā)于阿爾茨海默病或其他神經(jīng)退行性疾病、腦腫瘤、腦血管意外等；對使用標準劑量藥物后伴發(fā)的不良反應(yīng)的易感性提高，特別是在認知功能、警覺性和心血管系統(tǒng)方面；與老年人因合并疾病而常用的其他合并用藥之間發(fā)生藥代動力學(xué)和/或藥效學(xué)相互作用。

    因此，很重要的一點是確定藥物用于老年受試者后的藥代動力學(xué)行為是否不同于年輕人。

    Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)庫中應(yīng)包含足夠數(shù)量的老年患者。應(yīng)在患癲癇多年的老年患者和新發(fā)病的老年患者之間做出區(qū)分，藥物用于這些患者的療效存在差異。

    應(yīng)評估安全性，特別是對這一年齡組的認知功能和鎮(zhèn)靜方面的影響。還應(yīng)評估試驗藥物的相互作用，特別是與這一年齡組的常用藥（預(yù)期會產(chǎn)生PK/PD相互作用）之間的相互作用。根據(jù)獲得的數(shù)據(jù)，可能需要在這一人群中進行特殊有效性和安全性試驗。試驗結(jié)果（或缺乏這些數(shù)據(jù)）具有提示意義，需要在說明書中標明。

    （三）有效性評估

    1.有效性評估應(yīng)該主要基于癲癇發(fā)作頻率/發(fā)生率

    在添加治療試驗中，應(yīng)該預(yù)先定義確定癲癇發(fā)作頻率的觀察期（例如每4周內(nèi)的癲癇發(fā)作次數(shù)）。方案中應(yīng)規(guī)定兩項重要變量：一項重要變量是將終點數(shù)據(jù)二分為應(yīng)答者/非應(yīng)答者，應(yīng)答者指的是癲癇發(fā)作頻率至少達到預(yù)先定義的降低幅度的患者（例如常用的是降低50％）；另外一項變量是將癲癇發(fā)作頻率的實際變化進行參數(shù)化（參見章節(jié)3.4）。

    兒童中的終點原則上與成人相同，但是在證明合理的情況下也可接受其他的應(yīng)答者定義（例如IGE中未發(fā)生肌陣攣發(fā)作的天數(shù)）。通過這些主要變量和次要變量可以全面治療后癲癇發(fā)作頻率變化的分布情況。此外還應(yīng)評估潛在癲癇發(fā)作加重或出現(xiàn)新的癲癇發(fā)作類型（例如25％或以上）。

    采用單藥治療（成人和兒童）

    a）對于新診斷患者，主要有效性變量應(yīng)該是基于至少6個月（不包括劑量遞增階段）無癲癇發(fā)作的患者比例。但是，試驗周期應(yīng)至少達到1年，目的是評估安全性和有效性的維持情況。

    b）轉(zhuǎn)換為單藥治療時，治療保留時間可能是一項可以接受的主要結(jié)果變量。

    次要有效性變量可以是關(guān)于：

    c）在添加治療設(shè)計中：無癲癇發(fā)作的患者比例是一項非常重要的變量；還應(yīng)對應(yīng)答者分布情況進行評估（即>25％惡化，無變化-25％；改善25％，25％-50％，50％-75％，>75％）。

    d）根據(jù)治療保留時間（測定有效性和耐受性失敗的總和）可以評估藥物的全面臨床有效性。申請者應(yīng)該證明，所定義的有效性失?。ɡ绲趎次癲癇發(fā)作）的退出標準是合理的。

    e）癲癇發(fā)作嚴重程度，包括癲癇發(fā)作持續(xù)時間、是否有警示癥狀、意識喪失、跌倒、受傷、癲癇發(fā)作后精神混亂狀態(tài)或局部神經(jīng)功能缺損等。

     f）基于藥物血漿濃度測定值的劑量/有效性。

    g）經(jīng)過驗證的情況下，用于衡量社會和工作能力的量表。

    h）附加次要終點可以是一個復(fù)合評定量表，將癲癇發(fā)作頻率、癲癇發(fā)作類型和不良事件使用一個分數(shù)做出加權(quán)和表示。

     i）特定綜合征的EEG表現(xiàn)（即慢波睡眠期持續(xù)性棘慢波）

    這些量表需要經(jīng)過全面驗證。

    2.有效性的其他評估方法

    臨床上的癲癇發(fā)作次數(shù)是用于說明癲癇的主要指標，因此也是用于說明療效的主要指標。通常由患者和/或看護人記錄癲癇發(fā)作次數(shù)。如果癲癇發(fā)作非常頻繁（例如失神）或臨床上難以定量的話，建議設(shè)計更加精密的癲癇發(fā)作頻率定量工具，例如定量EEG記錄或采用視頻/EEG的遙測術(shù)。

    （四）統(tǒng)計分析

    建議參考臨床試驗統(tǒng)計學(xué)相關(guān)指導(dǎo)原則。

    有效性分析通常是基于ITT原則，在患者接受固定劑量藥物或安慰劑/對照藥期間（即維持劑量）證明優(yōu)效性。

    如果人群包括了無法分類的癲癇發(fā)作患者的話，應(yīng)對這些患者進行密切隨訪，如果后來可以對這些患者做出分類的話，應(yīng)在次要分析中評估這些患者對結(jié)果是否有重要影響。

    由于癲癇發(fā)作頻率通常呈明顯偏態(tài)分布，因此應(yīng)該仔細考慮癲癇發(fā)作頻率的參數(shù)化及主要分析的選擇。應(yīng)對建模假設(shè)（例如ANOVA中分布的正態(tài)性）做出驗證。

    對有效性進行的主要分析應(yīng)該是未校正的。支持性分析中應(yīng)考慮已知會對轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生影響的因素（例如病因、癲癇發(fā)作類型、基線癲癇發(fā)作頻率、癲癇發(fā)作嚴重程度、癲癇綜合征）。應(yīng)總結(jié)合并使用的抗癲癇藥，并且評估和討論其對有效性可能產(chǎn)生的影響。

    在評估比較少見的癲癇發(fā)作類型（全面性癲癇發(fā)作）、對癲癇綜合征的有效性、以及對癥狀性和隱源性癲癇發(fā)作的有效性差異時，預(yù)期單一沒有足夠的統(tǒng)計學(xué)效力檢測出真實的療效。應(yīng)通過對各項進行薈萃分析來評估對于這些癲癇發(fā)作的有效性。這些（薈萃）分析應(yīng)預(yù)先包含在單獨的方案和統(tǒng)計分析計劃中，包括證明各項單獨中觀察到的效應(yīng)具有同質(zhì)性（一致性）的計劃，目的是確定合并分析的有效性。

    （五）開發(fā)策略和步驟-臨床方法

   1.臨床前數(shù)據(jù)

    候選抗癲癇藥的神經(jīng)生物學(xué)作用方式可能很重要，因為它可能提示藥物可能對哪些癲癇發(fā)作類型和癲癇綜合征有效。對于特定的不良事件風(fēng)險也可能具有預(yù)測作用。例如某些藥物是專門圍繞某一特定機理設(shè)計的：增強GABA抑制作用；而其他則是擴展了現(xiàn)有的藥物種類，它們多少具有一些眾所周知的臨床前特征。通過系統(tǒng)性篩選發(fā)現(xiàn)的其他候選藥可能需要確定其作用方式。應(yīng)在多個試驗?zāi)Ｐ椭兴幬锏挠行蕴卣?，包括伴有失神的全面性癲癇模型。很重要的一點是確定正在開發(fā)的藥物究竟是僅具有抗癲癇發(fā)作活性，還是也具有抗癲癇發(fā)生的潛力。

    如果臨床開發(fā)用于所有兒童（特別是4歲以下的年齡組）的抗癲癇藥的話，應(yīng)藥物對發(fā)育中的嚙齒類動物的大腦所產(chǎn)生的潛在神經(jīng)毒性效應(yīng)。

   2.人體藥效學(xué)數(shù)據(jù)

    并無用于抗癲癇藥的專門的人體藥效學(xué)模型。因此，就有效性而言，藥效學(xué)可以提供的證據(jù)并不明確。但是可以考慮EEG上的光敏性反應(yīng)，或者對癲癇發(fā)作期間EEG癲癇放電產(chǎn)生的影響。

    應(yīng)在健康志愿者、一般患者人群、特別是兒童和老年人中對某些參數(shù)（例如認知和/或記憶和/或?qū)W習(xí)和/或睡眠和/或心理功能和/或反應(yīng)時間）產(chǎn)生的藥理學(xué)作用。應(yīng)包括一個活性藥物對照組。應(yīng)該應(yīng)用已知對于鎮(zhèn)靜/中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用具有敏感性的神經(jīng)心理學(xué)測驗。

    特殊聲明（例如心理刺激作用）必須有特別為此類目的設(shè)計的、采用適當臨床和試驗室測定項目的對照臨床試驗的支持。

   3.藥代動力學(xué)

    應(yīng)全面說明新藥的藥代動力學(xué)。應(yīng)對吸收、生物利用度、蛋白結(jié)合率、分布和消除途徑（包括涉及的代謝物和酶）做出定性。這些通常與藥物相互作用密切相關(guān)。提交資料中應(yīng)有充分數(shù)據(jù)說明新產(chǎn)品（包括活性代謝物）的血漿濃度與有效性和安全性之間的關(guān)系。目的是為了確定新藥的用量參考范圍，以及評估藥物或其活性代謝物的血漿濃度輕微變化的臨床意義。因此，評估有效性以及出現(xiàn)顯著不良反應(yīng)時應(yīng)檢測血漿濃度。

    在兒童中年齡和成熟情況對藥代動力學(xué)的影響具有特別的重要性。限制這一類型試驗的侵入性非常重要（例如抽取少量血樣，對稀少樣本采取群體方法，盡量減少樣本數(shù)量和招募的患者人數(shù)）。但是，不應(yīng)損害估算值的可靠性和精確度。

   4.相互作用

    應(yīng)依照相互作用指導(dǎo)原則進行藥代動力學(xué)體外和體內(nèi)相互作用，特別關(guān)注試驗藥物和臨床實踐中同時使用的其他抗癲癇藥之間的相互作用。

    開始關(guān)鍵臨床之前應(yīng)已知新抗癲癇藥對中合用的抗癲癇藥藥代動力學(xué)所產(chǎn)生的影響。應(yīng)該試驗藥物和臨床實踐中同時使用的任何其他抗癲癇藥之間的預(yù)期的藥效學(xué)相互作用。

    必須確定與避孕藥之間的潛在相互作用。此外還應(yīng)與酒精和中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性物質(zhì)之間的潛在藥效學(xué)相互作用。

   5.臨床方法

   5.1 人群和患者選擇

    臨床試驗入選的患者應(yīng)依照癲癇發(fā)作的國際分類以及癲癇和癲癇綜合征的國際分類進行分類。

    對于新診斷患者，應(yīng)明確其癲癇發(fā)作類型、綜合征類型及病因。如果人群在入選時包括無法分類的癲癇發(fā)作患者，建議對這些患者進行密切隨訪，如果后來可以對這些患者做出分類，應(yīng)該確認這些患者的錯誤分類對轉(zhuǎn)歸沒有影響。

    試驗的入選和排除標準應(yīng)對人群做出明確定義且符合目的。方案中應(yīng)說明診斷標準，并證明其合理性。此外，負責記錄癲癇發(fā)作的人員（患者、親屬、者）必須明確識別所的癲癇發(fā)作類型。建議通過一定的培訓(xùn)項目來確保癲癇發(fā)作記錄的可靠性。

   5.2 治療性探索性

    此階段的目的是確定可能從新型抗癲癇藥獲益的患者，獲得關(guān)于安全性的初步信息，以及確定適當?shù)闹委焺┝糠秶蛣┝糠桨?。這些對于探索試驗藥物用于各種癲癇發(fā)作類型和癲癇綜合征之后的有效性范圍也很重要。探索性的設(shè)計應(yīng)該足以提供適當信息以確定是否推進到確證性試驗，如果是，還應(yīng)提供信息以確定人群和試驗性治療的劑量。

    由于這一階段在臨床開發(fā)計劃中是探索性的，因此允許采用多種設(shè)計。例如隨機、安慰劑對照、平行或交叉，“富集”設(shè)計（enrichmentdesigns），對正在接受術(shù)前評估的難治性癲癇患者開展的對照，以及開放性添加治療。

    在探索性中，主要有效性指標可以是癲癇發(fā)作頻率降低和/或距離第一次或第n次癲癇發(fā)作的時間。還應(yīng)測定癲癇發(fā)作模式的變化。應(yīng)該特別注意定量癲癇發(fā)作頻率的提高及新癲癇發(fā)作類型的出現(xiàn)。

    某些中應(yīng)該系統(tǒng)性記錄精神運動性行為，不論它是否與藥物的抗癲癇潛力相關(guān)。

   5.3 療效確證性

    添加治療

    關(guān)鍵性添加治療應(yīng)該采用隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組設(shè)計。隨著更多的抗癲癇藥獲得批準用于添加治療適應(yīng)癥，活性藥對照試驗也可考慮。

    有效性終點應(yīng)該基于治療維持期和基線期之間癲癇發(fā)作頻率的變化。首先應(yīng)該評估對于所有部分性癲癇發(fā)作的有效性。其次應(yīng)對全面強直陣攣癲癇發(fā)作進行單獨分析。如果預(yù)先定義的話，也可通過對多項添加治療進行薈萃分析來達到這一目的。

    應(yīng)該包括一個基線期，一個滴定期（適用情況下）和一個維持期。試驗藥物和并用抗癲癇藥的任何劑量變化都必須做出詳細記錄。

    基線期

    基線癲癇發(fā)作頻率應(yīng)該足夠高，基線期持續(xù)時間應(yīng)該足夠長，以便檢測出治療期內(nèi)癲癇發(fā)作頻率的降低和升高。必須考慮到癲癇發(fā)作頻率的自發(fā)性波動；例如基線癲癇發(fā)作頻率和平常癲癇發(fā)作頻率存在明顯差異的患者不應(yīng)入選。

    基線期開始之前應(yīng)對合并使用的抗癲癇藥進行優(yōu)化，并且達到穩(wěn)定。如果在試驗開始之前將合并使用的抗癲癇藥停藥的話，應(yīng)設(shè)定足夠長的洗脫期，以免發(fā)生PK/PD遺留效應(yīng)。

    滴定期

    滴定期（適用情況下）內(nèi)可以將試驗藥物的劑量升高，直至最大耐受劑量或最大預(yù)定劑量。方案中應(yīng)該仔細、明確地定義最佳效應(yīng)和不耐受的判定標準。

    由于相互作用的緣故，可能也有必要對合并使用的抗癲癇藥進行劑量調(diào)整。應(yīng)預(yù)先在方案中做出定義，并且監(jiān)測血漿濃度。

    滴定期結(jié)束時患者的劑量應(yīng)該達到穩(wěn)定，可能是個體最佳劑量，也可能是最大預(yù)定劑量。

    為了確定臨床有效劑量范圍的下限以及最佳有效劑量，建議對一個以上的劑量組進行。在這些中，應(yīng)將患者滴定到某一固定劑量組，之后在整個維持期內(nèi)維持這一劑量。

    采用添加治療時需要測定血漿濃度，目的是確認觀察到的效應(yīng)/不良事件究竟是可歸因于試驗藥物，還是可歸因于合并使用的抗癲癇藥的血漿濃度變化。

    維持期

    維持期內(nèi)試驗藥物和合并用藥應(yīng)盡可能保持穩(wěn)定。維持期應(yīng)至少持續(xù)12周，目的是確定有效性是否是短期。

    應(yīng)獲得與潛在撤藥和/或反跳效應(yīng)相關(guān)的數(shù)據(jù)。

    應(yīng)通過持續(xù)或延伸添加治療獲得長期數(shù)據(jù)，目的是評估長期用藥情況下耐受性的消失，以及安全性的維持。認為至少應(yīng)進行為期1年的。

    單藥治療

    a）新診斷和近期診斷的患者

    可能需要在單藥治療背景下進行劑量探索。評估劑量應(yīng)答關(guān)系的一種可能的方法是采用方案規(guī)定的劑量滴定方案，其中向上滴定取決于療效。

    單藥治療應(yīng)為隨機、雙盲、活性藥對照試驗，目的是證明與公認的標準藥物（最佳用藥狀況下）相比，試驗藥物至少達到了類似的獲益/風(fēng)險平衡?？紤]到AEDs的有效性差異，不能采用較劣效的治療方案或不充足的劑量。在單藥治療中，分析的敏感度可能是一個問題。基于療效逐步固定劑量遞增可能是一種確保分析敏感度的方案。申請者需要證明劣效性邊界的合理性。

    主要終點應(yīng)該是無癲癇發(fā)作的患者比例。總隨訪期應(yīng)至少達到一年，這樣做是出于安全性原因，也為了確認維持無癲癇發(fā)作的患者比例不低于這一人群的預(yù)期比例。

    對于不確定是否應(yīng)開始使用抗癲癇藥的受試者，可以考慮其他的單藥治療，例如隨機延遲開始試驗和/或安慰劑對照試驗。

    在確定血漿濃度與有效性及不良事件發(fā)生率之間的關(guān)聯(lián)方面，監(jiān)測血漿濃度可能也有用。

    b）轉(zhuǎn)換為單藥治療的

    應(yīng)采用隨機、對照試驗。申請者應(yīng)對所選擇的對照治療做出論證。

    這些數(shù)據(jù)不能支持單藥治療適應(yīng)癥，因為轉(zhuǎn)換為單藥治療的中的患者不能代表僅接受單藥治療的患者，即新確診癲癇且所患癲癇類型對試驗藥的反應(yīng)性極可能較好的患者。因此，可以將轉(zhuǎn)換為單藥治療的視為原理的證據(jù)。轉(zhuǎn)換為單藥治療后的數(shù)據(jù)對于患者治療具有提示意義。

   5.4 特殊情況

    鼓勵開發(fā)用于其他癲癇綜合征的抗癲癇藥。但是，由于臨床試驗經(jīng)驗很少，因此總體而言無法提出具體建議。在發(fā)生于兒童的特殊癲癇綜合征、失神癲癇發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)方面做一些討論。

    對于發(fā)生于兒童的特殊癲癇綜合征，應(yīng)該依照具體綜合征的特點討論試驗不同階段的時間長度、具體終點以及包含少量人群的試驗設(shè)計和分析。

    對于失神癲癇發(fā)作，可以考慮將（采用EEG監(jiān)測終點）短期、隨機、安慰劑對照、撤藥試驗作為概念的證據(jù)。應(yīng)補充監(jiān)測（臨床和EEG）無失神癲癇發(fā)作的長期、隨機有效性。最好是采用隨機、安慰劑對照、平行組?？梢匝a充隨機撤藥階段（以確定持續(xù)治療產(chǎn)生的益處）或一項單獨的隨機撤藥。在長期開放標簽安全性中，可以使用重復(fù)EEG監(jiān)測來確認有效性的維持情況。

    已有關(guān)于新生兒癲癇的很少，無法提出具體建議。關(guān)于癲癇持續(xù)狀態(tài)的很少。對于癲癇持續(xù)狀態(tài)1期臨床，活性藥物對照臨床試驗是一種可選擇的方案。對于2期和3期，可以考慮添加治療。

    （六）安全性方面

   1.一般考慮事項

    與任何其他藥物類似，應(yīng)對肝臟、血液和皮膚病進行密切監(jiān)測和詳細記錄。對于AEDs而言，應(yīng)特別關(guān)注代謝和內(nèi)分泌功能，以及以下類型可能的不良事件。

   1.1 癲癇發(fā)作加重

    人們逐漸意識到AED有時可能使癲癇加重，設(shè)計臨床試驗時應(yīng)將這一可能性考慮在內(nèi)。癲癇發(fā)作加重可能包括癲癇發(fā)作頻率提高（通常是特定的癲癇發(fā)作類型，例如失神或肌陣攣癲癇發(fā)作）或出現(xiàn)新的癲癇發(fā)作類型。應(yīng)當盡量確定其原因，例如：在癲癇發(fā)作類型或綜合征方面藥物選擇不當；病情自發(fā)性波動；有或沒有用藥過量的情況下發(fā)生中毒；調(diào)整了合并用藥。無法做出解釋的情況下，可以考慮是異常反應(yīng)（指對某一癲癇發(fā)作類型通常有效的AED，在用藥后卻看似使病情加重）。應(yīng)盡可能早地確定癲癇發(fā)作加重的可能性以及相關(guān)的癲癇發(fā)作類型和/或綜合征，以明確藥物的適當應(yīng)用。

   1.2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良事件

    應(yīng)該特別關(guān)注中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良事件（例如涉及認知、思維過程、記憶、嗜睡、情緒和行為反應(yīng)、精神病或抑郁癥狀、自殺行為/觀念、步態(tài)紊亂、語言、協(xié)調(diào)或眼球震顫）的發(fā)生和惡化。應(yīng)通過短期藥效學(xué)探討對兒童認知功能的影響。

    應(yīng)該特別關(guān)注新藥逐漸停藥之后反跳性癲癇發(fā)作的發(fā)生和/或行為變化。應(yīng)該獲得與潛在撤藥和/或反跳效應(yīng)相關(guān)的數(shù)據(jù)。應(yīng)在添加治療/單藥治療中進行密切監(jiān)測下的撤藥評估，這一期間將試驗藥物和安慰劑撤藥。為安慰劑和活性藥組中將要停止治療的受試者設(shè)定一個隨機撤藥階段（采用快速和慢速逐漸停藥方案）將具有非常重要的提示意義。

    應(yīng)對視覺功能（包括視野缺損）進行臨床。如果預(yù)期這一領(lǐng)域會出現(xiàn)問題的話，有必要采用適當?shù)难劭茖W(xué)方法對視覺功能進行系統(tǒng)性。

   2.長期安全性

    應(yīng)在上市后繼續(xù)開展，目的是發(fā)現(xiàn)長期用藥情況下的異常效應(yīng)、長期不良反應(yīng)、療效變化和/或非預(yù)期的相互作用、可能發(fā)生的癲癇發(fā)作加重、暴露于試驗藥物的女性的懷孕相關(guān)信息。

    為了了解疾病產(chǎn)生的長期影響以及藥物對發(fā)育產(chǎn)生的潛在不良效應(yīng)（基于藥物作用機理），在兒童中開展長期比較性觀察性可能具有重要意義。這些長期的設(shè)計將需要考慮到年齡和基礎(chǔ)疾病對認知力產(chǎn)生的影響。

    （七）注冊條件

    新AEDs的臨床和注冊可以采用一種逐步推進的方法：

    基于確證性添加治療試驗的肯定性結(jié)果獲準添加治療適應(yīng)癥。但是，在缺乏單藥治療有效性的情況下不能認為新AEDs的臨床開發(fā)計劃已經(jīng)完整。

    在新診斷或新近診斷的患者中證實新藥的有效性和安全性之后將獲準單藥治療適應(yīng)癥。這一背景下其他單藥治療臨床數(shù)據(jù)可提供支持，例如可將轉(zhuǎn)換為單藥治療的臨床視為概念的證據(jù)，但是如果要支持新診斷癲癇這一適應(yīng)癥，它不能替代典型的單藥治療。

    1癲癇和癲癇發(fā)作類型的分類方法正在進行修訂（ILAE-國際抗癲癇聯(lián)合會）。其中包括可能用“局部性”代替“部分性”，因為部分性暗示不完全。

癲癇治療藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則

2014年10月21日發(fā)布