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附件2

中藥新藥治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥臨床研究

技術(shù)指導(dǎo)原則

一、概述

骨質(zhì)疏松癥（Osteoporosis,OP）是一種以骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加、易于發(fā)生骨折為特征的全身性骨病（世界衛(wèi)生組織，1996）。2001年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院提出骨質(zhì)疏松癥是以骨強(qiáng)度下降、骨折風(fēng)險(xiǎn)性增加為特征的骨骼系統(tǒng)疾病，骨強(qiáng)度反映骨骼的兩個(gè)主要方面，即骨礦密度和骨質(zhì)量。本指導(dǎo)原則主要闡述原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和老年骨質(zhì)疏松癥兩種類型。

根據(jù)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的臨床表現(xiàn)和發(fā)病特點(diǎn)，與中醫(yī)學(xué)醫(yī)籍中記載的“骨痿”“骨痹”“腰背痛”等近似。中年之后，煩勞過(guò)度，耗損腎陰，水不勝火，虛火內(nèi)盛，二者互為因果，終致虛者愈虛，盛者愈盛，腎精匱乏，髓無(wú)以生，骨失所養(yǎng)而發(fā)骨痿。腰為腎之府，腰痛的病因雖多，但終與腎虛有關(guān)?？梢?jiàn)與骨質(zhì)疏松癥相近的骨痿、腰痛等癥，其本皆為腎虛。至于疼痛的原因，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“不通”和“不榮”均可引起疼痛，腎陰虧虛，骨失濡養(yǎng)，虛火內(nèi)盛，灼傷脈絡(luò)，可致疼痛；腎氣不足，鼓動(dòng)乏力，氣虛血瘀，閉阻經(jīng)脈，亦可引發(fā)疼痛。臨床常見(jiàn)的中醫(yī)證候有腎陽(yáng)虧虛證、肝腎陰虛證、脾腎兩虛證、血瘀氣滯證。

考慮到骨質(zhì)疏松癥的療程較長(zhǎng)，在立題之初，應(yīng)遵循中醫(yī)藥學(xué)理論，充分考慮長(zhǎng)期用藥可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，注意組方合理，方證相應(yīng)。

本指導(dǎo)原則旨在用于指導(dǎo)中藥新藥治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)。由于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和老年骨質(zhì)疏松癥的病理機(jī)制各有不同，臨床表現(xiàn)、證候類型、治則治法等有一定區(qū)別，因此，臨床試驗(yàn)應(yīng)作為兩個(gè)病種分別設(shè)計(jì)和觀察。

本指導(dǎo)原則所提出的要求，只是藥品監(jiān)管部門(mén)目前較為一致的看法和認(rèn)識(shí)，具有階段性的特點(diǎn)。除了藥品監(jiān)管法規(guī)和技術(shù)要求中所規(guī)定的內(nèi)容以外，其他不要求必須強(qiáng)制執(zhí)行。如果申請(qǐng)人能夠有充分的科學(xué)證據(jù)說(shuō)明臨床試驗(yàn)具備科學(xué)性、合理性，也同樣獲得認(rèn)可。同時(shí)，隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)和醫(yī)療實(shí)踐的發(fā)展，疾病診斷、治療的手段會(huì)不斷改進(jìn)，臨床試驗(yàn)的要求也會(huì)隨之更新,因此，本指導(dǎo)原則也會(huì)隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的進(jìn)步，在更加科學(xué)、合理和方法公認(rèn)的基礎(chǔ)上，及時(shí)更新修訂。

需要特別說(shuō)明的是，本指導(dǎo)原則不能代替申請(qǐng)人根據(jù)具體藥物的特點(diǎn)進(jìn)行有針對(duì)性的、體現(xiàn)藥物作用特點(diǎn)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)所研究藥物的特點(diǎn)和臨床定位，在臨床前研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，結(jié)合學(xué)科進(jìn)展以及臨床實(shí)際，并遵照藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范要求，以科學(xué)的精神、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度，設(shè)計(jì)與實(shí)施臨床試驗(yàn)，以客觀評(píng)價(jià)中藥新藥治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的有效性與安全性。

二、臨床試驗(yàn)要點(diǎn)

中藥新藥臨床試驗(yàn)需根據(jù)立題依據(jù)和目的，確定臨床定位，制定藥物的臨床試驗(yàn)計(jì)劃，明確不同階段的臨床試驗(yàn)?zāi)康亩贫ㄏ鄳?yīng)的臨床試驗(yàn)方案，各期臨床試驗(yàn)之間應(yīng)進(jìn)行合理銜接和有效地推進(jìn)，依據(jù)前期研究獲得信息來(lái)設(shè)計(jì)下一期的臨床試驗(yàn)，并根據(jù)不同階段的臨床試驗(yàn)研究結(jié)果不斷地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估，盡可能在早期淘汰毒性大、風(fēng)險(xiǎn)高或無(wú)效的藥物，以控制藥物研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

中藥新藥在臨床試驗(yàn)前，應(yīng)充分了解藥物處方特點(diǎn)、研究基礎(chǔ)、研究背景、疾病的特點(diǎn)和臨床實(shí)際治療情況等，確定合理的臨床試驗(yàn)?zāi)康?。根?jù)試驗(yàn)?zāi)康模_定科學(xué)、合理和可行的臨床試驗(yàn)方案。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施過(guò)程中還應(yīng)注重觀察中藥新藥在同類藥物中的作用特點(diǎn)，以期體現(xiàn)出藥物的上市價(jià)值。

中藥有效成份、有效部位制劑需進(jìn)行中醫(yī)證候、劑量探索等研究，應(yīng)采取最新、公認(rèn)的中醫(yī)證候研究設(shè)計(jì)方法，為Ⅲ期確證性研究提供依據(jù)。

中藥新藥臨床治療骨質(zhì)疏松癥的終點(diǎn)目標(biāo)是避免脆性骨折或降低骨折發(fā)生率，階段性目標(biāo)包括升高骨量或減少骨丟失、調(diào)節(jié)骨代謝、減輕或緩解臨床癥狀和改善中醫(yī)證候、降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)（包括增加肌肉力量和平衡能力）或發(fā)生率等。

（一）定位于降低骨折風(fēng)險(xiǎn)

以骨折發(fā)生率為主要療效指標(biāo)，觀察時(shí)限至少3年，以及足夠的樣本量。需要提供充分的長(zhǎng)療程用藥的前期安全性研究資料。

鑒于定位于降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的臨床試驗(yàn)療程過(guò)長(zhǎng)，早期探索性試驗(yàn)可以采用替代指標(biāo)（如骨密度、骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物等）作為主要療效指標(biāo)。

1.診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)制定的《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南（2011年）》進(jìn)行診斷。

①在沒(méi)有外傷或輕微外傷情況發(fā)生了脆性骨折，即可診斷為骨質(zhì)疏松癥。

②基于骨密度測(cè)量的診斷標(biāo)準(zhǔn)：目前通行可靠的方法是雙能X線吸收法（DXA），檢測(cè)結(jié)果與同性別、同種族峰值骨量比較，其標(biāo)準(zhǔn)偏差（T值）≥―1.0SD為正常；―2.5SD＜T值＜―1.0SD為骨量低下；T值≤―2.5SD為骨質(zhì)疏松；T值≤―2.5SD，同時(shí)伴有骨折者為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松。以上標(biāo)準(zhǔn)適用于絕經(jīng)后女性和50歲以上的男性。

（2）證候診斷標(biāo)準(zhǔn)中藥復(fù)方制劑中醫(yī)證候的選擇應(yīng)符合

方證相應(yīng)的基本原則，按照權(quán)威、公認(rèn)的原則擬定證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.受試者選擇

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)作為治療用藥，納入受試者需符合骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)（脆性骨折或/和T值≤―2.5SD者）。根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康?、處方特點(diǎn)及臨床前研究結(jié)果制定合適的受試者納入標(biāo)準(zhǔn)，包括原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的分型、證候、是否有脆性骨折史等。應(yīng)充分考慮選擇已發(fā)生過(guò)脆性骨折或脆性骨折高危人群作為受試人群。

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和老年骨質(zhì)疏松癥應(yīng)作為兩個(gè)病種分別觀察。

以絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥為目標(biāo)人群者，年齡應(yīng)＞45周歲、且自然絕經(jīng)1年以上。以老年骨質(zhì)疏松癥為目標(biāo)人群者，年齡應(yīng)≥70歲。受試者的年齡原則上不設(shè)上限，但受試者的選擇應(yīng)符合倫理學(xué)要求。

（2）排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)需根據(jù)藥物的特點(diǎn)、目標(biāo)適應(yīng)癥的情況，考慮有效性、安全性及倫理學(xué)等因素合理制定。

一般應(yīng)排除合并嚴(yán)重心臟病、嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性高血壓、嚴(yán)重心衰、嚴(yán)重心律失常、腰椎或髖部有內(nèi)置物、骨軟化癥、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、糖尿病、精神病及其他影響骨代謝的疾病和藥物應(yīng)用者。

3.退出/中止標(biāo)準(zhǔn)

（1）受試者的退出根據(jù)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥疾病特點(diǎn)，制

定退出試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)和緊急處理措施。試驗(yàn)過(guò)程中受試者新發(fā)骨折時(shí)，該受試者一般應(yīng)退出試驗(yàn)，并采取必要的治療措施。試驗(yàn)開(kāi)始前，申請(qǐng)人應(yīng)擬定病情惡化（如骨密度持續(xù)下降等）時(shí)是否決定受試者退出的具體標(biāo)準(zhǔn)，并會(huì)同研究者討論核準(zhǔn)。

（2）試驗(yàn)的中止臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)藥物治療效果太差甚至無(wú)效，不具有臨床價(jià)值；或臨床試驗(yàn)中發(fā)生嚴(yán)重安全性問(wèn)題等，應(yīng)及時(shí)中止試驗(yàn)。

4.對(duì)照選擇

在符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)原則的前提下，應(yīng)盡量進(jìn)行安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，可采用加載試驗(yàn)設(shè)計(jì)，即基于基礎(chǔ)治療的安慰劑對(duì)照，基礎(chǔ)治療包括每日服用適量的元素鈣和維生素D，試驗(yàn)組和安慰劑組的劑量應(yīng)保持完全一致。

如果選擇陽(yáng)性藥物對(duì)照時(shí)，陽(yáng)性藥物應(yīng)具有充分的臨床有效性證據(jù)；還應(yīng)考慮藥物與陽(yáng)性藥物在功能主治、中醫(yī)辨證分型上的可比性。若采用等效或非劣效設(shè)計(jì)，界值的確定應(yīng)該有充分依據(jù)。

5.療程與有效性指標(biāo)觀測(cè)時(shí)點(diǎn)設(shè)計(jì)

根據(jù)前期探索性臨床試驗(yàn)結(jié)果、臨床試驗(yàn)?zāi)康?、藥物處方特點(diǎn)和主要療效指標(biāo)的變化特點(diǎn)，設(shè)定合理的療程、給藥方案和觀測(cè)時(shí)點(diǎn)。

觀察時(shí)限至少為3年。在3年觀察過(guò)程中統(tǒng)計(jì)骨折發(fā)生率；

同時(shí)，骨密度每年檢測(cè)1次；骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物3～6個(gè)月檢測(cè)1次；臨床癥狀每月觀察記錄1次。

6.有效性評(píng)價(jià)

以脆性骨折發(fā)生率為主要療效指標(biāo)。椎體骨折可測(cè)量胸、腰椎側(cè)位相X線片和身高，非椎體骨折可觀察骨折部位的X線片。同時(shí)，選擇適當(dāng)?shù)臅r(shí)點(diǎn)檢測(cè)骨密度和骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物。

骨密度的療效評(píng)價(jià)應(yīng)事先選定觀察部位，通常選擇腰椎和髖部，如果有充分的藥理學(xué)試驗(yàn)證據(jù)支持藥物主要的作用部位是皮質(zhì)骨，也可選擇其他部位作為骨密度療效觀察的目標(biāo)部位。

骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物檢測(cè)，應(yīng)至少分別選擇一項(xiàng)特異性反映骨形成和骨吸收的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物，根據(jù)目前的研究進(jìn)展，推薦測(cè)定血清Ⅰ型原膠原氨基端前肽（PINP）和血清Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基末端肽（S-CTX），根據(jù)檢測(cè)值評(píng)估骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)的變化。常用骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物見(jiàn)附錄四。骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的檢測(cè)需注意中心一致性，充分保證基線、臨床試驗(yàn)期間及臨床試驗(yàn)結(jié)束后的可評(píng)價(jià)性。

此外，可考慮增加跌倒發(fā)生率、下肢肌肉力量、身體平衡能力等觀察指標(biāo)。

在評(píng)價(jià)藥物的有效性時(shí)，應(yīng)詳細(xì)分析主要療效指標(biāo)與其他觀察指標(biāo)變化的內(nèi)在邏輯關(guān)系，并作出充分的解釋與討論。

7.安全性評(píng)價(jià)

首先，應(yīng)關(guān)注一般狀況、生命體征（體溫、呼吸、心率、血

壓），血、尿、便常規(guī)，血鈣、血磷，肝功能、腎功能和心電圖等安全性指標(biāo)。

其次，應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康?、處方組成、工藝、臨床前藥理毒理研究結(jié)果、既往臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)、早期臨床試驗(yàn)結(jié)果以及適應(yīng)癥特點(diǎn)、受試人群特點(diǎn)等選擇或增加必要的、有針對(duì)性的、敏感性高的安全性檢測(cè)指標(biāo)。同時(shí)，設(shè)計(jì)合理的安全性指標(biāo)檢測(cè)時(shí)點(diǎn)，檢測(cè)時(shí)點(diǎn)的具體設(shè)置參照相關(guān)指導(dǎo)原則。

常規(guī)安全性實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)時(shí)間間隔一般不應(yīng)大于3個(gè)月，中藥有效成份、有效部位制劑常規(guī)檢測(cè)時(shí)間間隔不應(yīng)大于1個(gè)月；即使沒(méi)有潛在的肝損害風(fēng)險(xiǎn)及前期的肝損害信號(hào)，推薦肝功能基本檢測(cè)項(xiàng)目也至少應(yīng)包括ALT、AST、TBIL（當(dāng)TBIL增高時(shí)，應(yīng)追查直接和間接膽紅素）、ALP和γLP，。

考慮到骨質(zhì)疏松癥多為老年人群，應(yīng)特別注意對(duì)心功能、腎功能的監(jiān)測(cè)，選擇相應(yīng)的安全性指標(biāo)及合理的檢測(cè)時(shí)點(diǎn)。心臟功能相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)：十二導(dǎo)聯(lián)心電圖（需常規(guī)觀察ST-T改變、病理性Q波、各種心律失常、QT/QTc間期）。腎功能相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)：尿常規(guī)及尿沉渣鏡檢、微量白蛋白尿（推薦使用即刻尿白蛋白與尿肌酐的比值，UACR）、Scr和/或eGFR（推薦使用簡(jiǎn)化MDRD公式或CKD-EPI公式）、尿NAG酶。

臨床試驗(yàn)期間著重觀察可預(yù)期的不良反應(yīng)，并應(yīng)注意隨時(shí)觀察和記錄非預(yù)期的不良反應(yīng)。試驗(yàn)過(guò)程中若出現(xiàn)不良事件和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的異常，應(yīng)及時(shí)觀察受試者伴隨癥狀，并及時(shí)復(fù)查、跟蹤，分析原因。如有必要及時(shí)增加其他相關(guān)的安全性檢測(cè)指標(biāo)以判斷受試者的轉(zhuǎn)歸、與藥物的相關(guān)性。

應(yīng)及時(shí)記錄和報(bào)告不良事件，尤其是嚴(yán)重不良事件或研究者認(rèn)為的重要不良事件。不良事件的分析與判定參照相關(guān)的指導(dǎo)原則。

8.合并用藥

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病年齡段常常合并高血壓病、高脂血癥、冠心病等內(nèi)科疾病，應(yīng)注意評(píng)價(jià)合并用藥對(duì)藥物療效和安全性的影響。應(yīng)預(yù)先明確規(guī)定對(duì)有效性和安全性評(píng)價(jià)有影響的、不應(yīng)使用的相關(guān)藥物。應(yīng)注意對(duì)合并用藥進(jìn)行如實(shí)詳細(xì)的記錄。

9.試驗(yàn)的質(zhì)量控制

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥發(fā)病與患者生活方式有密切關(guān)系，若臨床試驗(yàn)前與臨床試驗(yàn)時(shí)受試者活動(dòng)量、飲食習(xí)慣有較大的變化，則可影響對(duì)受試者病情的客觀判斷。因此，在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，應(yīng)保持試驗(yàn)前后每天活動(dòng)量和飲食習(xí)慣相對(duì)一致，注意生活方式對(duì)療效評(píng)價(jià)的影響，保證組間可比性，以避免因活動(dòng)量和飲食習(xí)慣的變化而影響療效評(píng)價(jià)。

對(duì)于需要主觀評(píng)價(jià)的指標(biāo)，質(zhì)量控制至關(guān)重要。要重視對(duì)研究者評(píng)價(jià)一致性的質(zhì)量控制，尤其是在多中心試驗(yàn)時(shí)，在臨床試驗(yàn)實(shí)施前應(yīng)對(duì)所有研究者進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)，并應(yīng)通過(guò)一致性檢測(cè)。

通常受試者在試驗(yàn)前已服用其他治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的藥物，因此在受試者納入臨床試驗(yàn)之前，應(yīng)設(shè)計(jì)足夠長(zhǎng)的導(dǎo)入期，如既往治療所用的骨質(zhì)疏松藥物已有藥物代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，一般至少需五個(gè)半衰期以上，或者根據(jù)既往藥物的特點(diǎn)延長(zhǎng)導(dǎo)入期時(shí)間，以消除已經(jīng)服用類似藥物的延遲作用，并達(dá)到穩(wěn)定基線水平的目的。

以骨密度為評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，尤其要注意骨密度檢測(cè)的質(zhì)量控制和測(cè)量誤差的校正。骨密度儀精確性誤差測(cè)量規(guī)范見(jiàn)附錄（二）。

10．統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)指導(dǎo)原則要求。樣本量應(yīng)根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)和法規(guī)的要求（如有）設(shè)定。

11．隨訪

根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康牟煌?，決定是否進(jìn)行隨訪及隨訪的方式、時(shí)點(diǎn)、內(nèi)容等。若以骨折發(fā)生率為主要療效指標(biāo)，有必要進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。

（二）定位于減少骨丟失

以骨量變化為主要療效指標(biāo)，觀察時(shí)限至少1年，以及足夠的樣本量。需要提供充分的長(zhǎng)療程用藥的前期安全性研究資料。

定位于減少骨丟失的中藥新藥臨床試驗(yàn)，其疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出/中止標(biāo)準(zhǔn)、對(duì)照選擇、安全性評(píng)價(jià)、質(zhì)量控制要求、統(tǒng)計(jì)學(xué)要求、隨訪等與定位于降低骨折發(fā)生率的要求一致。臨床試驗(yàn)中還需特別關(guān)注以下內(nèi)容：

1.受試者納入標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康摹⑻幏教攸c(diǎn)及臨床前研究結(jié)果制定受試者納入標(biāo)準(zhǔn)，包括原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的分型、證候、是否有脆性骨折史等。應(yīng)充分考慮選擇脆性骨折高危人群作為受試人群。

定位于減少骨丟失的中藥新藥臨床試驗(yàn)，應(yīng)以絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥為目標(biāo)人群，年齡應(yīng)＞45周歲，且自然絕經(jīng)1年以上。受試者的年齡原則上不設(shè)上限，但所有的受試者選擇皆應(yīng)符合倫理學(xué)要求。

2.療程與有效性指標(biāo)觀測(cè)時(shí)點(diǎn)設(shè)計(jì)

根據(jù)探索性臨床試驗(yàn)結(jié)果、臨床試驗(yàn)?zāi)康?、處方藥物特點(diǎn)和主要療效指標(biāo)的變化特點(diǎn)，設(shè)定合理的療程、給藥方案和觀測(cè)時(shí)點(diǎn)。觀察時(shí)限至少為1年。在6個(gè)月末、12個(gè)月末時(shí)檢測(cè)骨密度，同時(shí)，檢測(cè)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物2～3次。臨床癥狀每月觀察記錄1次。

3.有效性評(píng)價(jià)

以骨密度和/或骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物等為主要療效指標(biāo)。骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物變化應(yīng)具有臨床意義。同時(shí)，觀察中醫(yī)證候變化。

骨密度的療效評(píng)價(jià)、骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物檢測(cè)與評(píng)價(jià)，以及跌倒發(fā)生率、下肢肌肉力量、身體平衡能力等指標(biāo)觀察與定位于降低骨折發(fā)生率的要求一致。

在評(píng)價(jià)中藥新藥的有效性時(shí)，應(yīng)詳細(xì)分析主要療效指標(biāo)與其

他觀察指標(biāo)變化的內(nèi)在邏輯關(guān)系，并作出充分的解釋與討論。

（三）定位于減輕或緩解臨床癥狀

選擇與原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥密切相關(guān)的臨床癥狀為主要療效指標(biāo)，至少需要3個(gè)月的療程和觀察周期。需要提供充分的長(zhǎng)療程用藥的非臨床安全性研究資料。

定位于減輕或緩解原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥臨床癥狀的中藥新藥臨床試驗(yàn)，其疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出/中止標(biāo)準(zhǔn)、對(duì)照藥選擇、安全性評(píng)價(jià)、質(zhì)量控制要求、統(tǒng)計(jì)學(xué)要求等與定位于降低骨折發(fā)生率的要求一致。臨床試驗(yàn)中需特別關(guān)注以下內(nèi)容：

1.受試者納入標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康摹⑻幏教攸c(diǎn)及臨床前研究結(jié)果制定受試者納入標(biāo)準(zhǔn)，包括原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的分型、證候、是否有脆性骨折史等。

應(yīng)考慮選擇以骨質(zhì)疏松引起的骨痛為主要癥狀者作為受試人群。

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和老年骨質(zhì)疏松癥應(yīng)作為兩個(gè)病種分別觀察。

以絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥為目標(biāo)人群者，年齡應(yīng)＞45周歲、且自然絕經(jīng)1年以上。以老年骨質(zhì)疏松癥為目標(biāo)人群者，年齡應(yīng)≥70歲。受試者的年齡原則上不設(shè)上限，但所有的受試者選擇皆應(yīng)符

合倫理學(xué)要求。

2.療程與有效性指標(biāo)觀測(cè)時(shí)點(diǎn)設(shè)計(jì)

根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康?、藥物處方特點(diǎn)和主要療效指標(biāo)的變化特點(diǎn)，設(shè)定合理的療程、給藥方案和觀測(cè)時(shí)點(diǎn)。

至少需要3個(gè)月的療程和觀察周期。臨床癥狀每月觀察記錄1次；同時(shí)，檢測(cè)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物和骨密度以監(jiān)測(cè)病情變化。

3.有效性評(píng)價(jià)

對(duì)于改善臨床癥狀有效的藥物，應(yīng)該是在改善癥狀的同時(shí)，骨質(zhì)疏松病情（骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物、骨密度等變化）不出現(xiàn)加重。在評(píng)價(jià)中藥新藥的有效性時(shí)，應(yīng)詳細(xì)分析主要療效指標(biāo)（臨床癥狀）與其他觀察指標(biāo)變化（骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物、骨密度等）的內(nèi)在邏輯關(guān)系，并作出充分的解釋與討論。

以臨床常見(jiàn)癥狀積分值變化率為主要療效指標(biāo)，根據(jù)骨質(zhì)疏松癥的病理變化，對(duì)腰背疼痛的誘發(fā)或加重因素進(jìn)行更為細(xì)致的觀察，如靜息痛、活動(dòng)痛、翻身痛、負(fù)重痛等，判定標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)附錄（三）。還可根據(jù)藥物和證候特點(diǎn)增加相關(guān)癥狀進(jìn)行觀察。

針對(duì)臨床癥狀和中醫(yī)證候要素積分值的變化，根據(jù)減分率界值，采用二分法進(jìn)行療效判定和評(píng)價(jià)，建議與疾病病理變化密切相關(guān)的臨床癥狀減分率界值定義為不低于90%。中醫(yī)證候要素積分值減分率界值定義為不低于75%。

臨床癥狀及中醫(yī)證候的評(píng)價(jià)建議采用研究者評(píng)價(jià)和患者評(píng)

價(jià)相結(jié)合等方式（如患者日記卡），保證評(píng)價(jià)的客觀性。

同時(shí)，選擇適當(dāng)?shù)挠^測(cè)時(shí)點(diǎn)檢測(cè)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物和骨密度，以監(jiān)測(cè)骨質(zhì)疏松癥的病情變化。

骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物檢測(cè)與評(píng)價(jià)、骨密度的療效評(píng)價(jià)，以及跌倒發(fā)生率、下肢肌肉力量、身體平衡能力等指標(biāo)觀察與定位于降低骨折發(fā)生率的要求一致。

三、參考文獻(xiàn)

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四、附錄

（一）證候診斷標(biāo)準(zhǔn)

在證候診斷時(shí)，腰背疼痛為必備癥狀，同時(shí)兼有其他癥狀2項(xiàng)、舌脈支持者即可診斷。

1.腎陽(yáng)虧虛證：腰背冷痛，酸軟乏力，甚則駝背彎腰，活動(dòng)受限，畏寒喜暖，遇冷加重，尤以下肢為甚，小便頻多，或大便久泄不止，或浮腫，腰以下為甚，按之凹陷不起，舌淡，苔白，脈沉細(xì)或沉弦。

2.肝腎陰虛證：腰膝酸痛，膝軟無(wú)力，下肢抽筋，駝背彎腰，患部痿軟微熱，形體消瘦，眩暈耳鳴，或五心煩熱，失眠多夢(mèng)，男子遺精，女子經(jīng)少經(jīng)絕，舌紅少津，少苔，脈沉細(xì)數(shù)。

3.脾腎兩虛證：腰髖冷痛，腰膝酸軟，甚則彎腰駝背，畏寒喜暖，面色蒼白，或五更泄瀉，或下利清谷，或小便不利，面浮肢腫，甚則腹脹如鼓，舌淡胖，苔白滑，脈沉弱或沉遲。

4.血瘀氣滯證：骨節(jié)疼痛，痛有定處，痛處拒按，筋肉攣縮，骨折，多有外傷或久病史，舌質(zhì)紫暗，有瘀點(diǎn)或瘀斑，脈澀或弦。

（二）骨密度儀精確性誤差測(cè)量規(guī)范

精確性評(píng)估應(yīng)成為規(guī)范化臨床工作必不可少的一部分。精確

性評(píng)估并不僅僅是為了研究的精確性，而且對(duì)患者臨床診斷也有著潛在的好處。測(cè)量時(shí)具備良好的精確性對(duì)于監(jiān)測(cè)骨密度臨床有意義的改變是非常必要的。國(guó)際骨密度測(cè)量學(xué)會(huì)（ISCD）已經(jīng)在其官方網(wǎng)站（www.iscd.org）發(fā)布了一個(gè)免費(fèi)自動(dòng)計(jì)算工具，利用它可以計(jì)算精確性誤差及LSC（最小有意義變化值）。

每個(gè)檢測(cè)中心應(yīng)該有自己的精確性誤差或LSC，廠家提供的精確性誤差僅供參考。

對(duì)于多個(gè)技術(shù)員的檢測(cè)中心，應(yīng)使用所有技術(shù)員平均精確度。這些技術(shù)員的精確度必須在事先確定的精確度范圍內(nèi)。每個(gè)技術(shù)員應(yīng)選擇具有臨床人群代表性的患者進(jìn)行精確性評(píng)價(jià)。每個(gè)技術(shù)員應(yīng)在接受基本技能培訓(xùn)和測(cè)量100人次后進(jìn)行一次檢測(cè)精確性評(píng)估。如果系統(tǒng)更新或技術(shù)員水平顯著提高后，應(yīng)該再次進(jìn)行檢測(cè)精確性評(píng)估。

精確性評(píng)估方法：15個(gè)病人測(cè)量3次，或30個(gè)病人測(cè)量2次。每次掃描需重新擺位。計(jì)算每個(gè)受檢者平均值、標(biāo)準(zhǔn)差和變異系數(shù)（15位受檢者，每人3次，共15組數(shù)據(jù)；30位受檢者，每人2次，共30組數(shù)據(jù)）。計(jì)算全組均數(shù)平方和平方根RMS（Root Mean sqnare）的標(biāo)準(zhǔn)差（SD）。計(jì)算95%置信限的LSC（LSC=2.77n精確性誤差）。

對(duì)每個(gè)技術(shù)員可接受的最小精確性誤差為：腰椎1.9%(LSC=5.3%)，全髖1.8%(LSC=5.0%)，股骨頸2.5%(LSC=6.9%)。

如果技術(shù)員的精確性不能滿足上述最低標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)該接受再培訓(xùn)。

舉例說(shuō)明：多少BMD變化是真的變化？

已知精確性的絕對(duì)值（g/cm²）和已知LSC的絕對(duì)值（g/cm²），此次BMD值減去前次BMD值（基線BMD值或最近一次測(cè)量值），觀察此差值是否超過(guò)LSC？如超過(guò)LSC，則表明變化是有意義的真性變化。

例：

基線腰椎BMD為0.866g/cm²，治療后重復(fù)腰椎BMD為0.832g/cm²，二者差值為0.034g/cm²，LSC為0.028g/cm²，是否超過(guò)LSC？是！結(jié)論：變化是有意義的真性變化。

注：應(yīng)以%變化的方式表達(dá)，即變化百分比±LSC：（0.034/0.866）×.03%.034/=丟失了4%了34/0.866百分比。

不同骨密度儀的測(cè)量結(jié)果不能比較，因此隨訪時(shí)，患者應(yīng)在同一骨密度儀上進(jìn)行測(cè)量。

（三）臨床癥狀分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)

主癥

注：疼痛程度采用疼痛標(biāo)尺法由受試者在研究者指導(dǎo)下自行評(píng)定。計(jì)算總分時(shí)得分×3。

次癥

注：研究者和受試者互相溝通之后由研究者進(jìn)行評(píng)定。計(jì)算總分時(shí)^**得分×2；^*得分×1。

（四）常用骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物一覽表

20151103中藥新藥治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則

2016年3月18日發(fā)布