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　中藥、天然藥物治療女性更年期綜合征臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則
　　

目　錄

　　一、概述

　　二、臨床研究要點
　?。ㄒ唬┰囼?zāi)康?/span>
　　（二）診斷標準
　?。ㄈ┲嗅t(yī)證候
　　（四）納入標準和排除標準
　?。ㄎ澹┰囼灧椒?
　?。┯行栽u價
　?。ㄆ撸┌踩栽u價

　　三、參考文獻

　　四、附錄

五、著者

中藥、天然藥物治療女性更年期綜合征臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則

一、概述
　　更年期是指婦女從有生殖能力到無生殖能力的過渡階段。此階段婦女出現(xiàn)月經(jīng)改變，如月經(jīng)頻發(fā)、月經(jīng)量少、月經(jīng)不規(guī)則以及閉經(jīng)等。同時，更年期婦女因卵巢內(nèi)分泌功能的改變導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境變化，影響到各器官系統(tǒng)功能性變化，進而表現(xiàn)出相應(yīng)癥狀，如潮熱、出汗、頭痛等血管舒縮功能不穩(wěn)定癥狀，心悸、眩暈、失眠、皮膚感覺異常等自主神經(jīng)功能不穩(wěn)定癥狀，抑郁、焦慮、多疑、自信心降低、注意力不集中、易激動、恐怖感甚至癔癥發(fā)作樣癥狀等精神、心理癥狀，等等，稱之為更年期綜合征。
　　世界衛(wèi)生組織人類特別規(guī)劃委員會于1994年在日內(nèi)瓦召開的絕經(jīng)研究進展工作會議上建議棄用“更年期”這一術(shù)語，并推薦使用絕經(jīng)前期、絕經(jīng)、絕經(jīng)后期、絕經(jīng)過渡期和圍絕經(jīng)期等與絕經(jīng)有關(guān)的名詞。但是，由于“更年期”一詞形象、生動，已沿用多年，因此，委員會仍贊同保留“更年期”以及“更年期綜合征”這兩個名詞。目前，“更年期綜合征”一詞在實踐中仍廣泛使用。國內(nèi)教科書中多稱為“圍絕經(jīng)期綜合征”，也有稱為“絕經(jīng)綜合征”者。
　　由于“圍絕經(jīng)期綜合征”范圍不能涵蓋絕經(jīng)一年后仍有相關(guān)癥狀的患者群體，故本指導(dǎo)原則仍采用“更年期綜合征”這一疾病名稱。本病相當(dāng)于中醫(yī)婦科學(xué)的“絕經(jīng)前后諸證”或“經(jīng)斷前后諸證”。
　　中醫(yī)藥治療，對于改善更年期綜合征的癥狀、提高更年期綜合征患者生活質(zhì)量具有較好的療效。
　　本指導(dǎo)原則旨在為改善更年期婦女出現(xiàn)的與絕經(jīng)相關(guān)臨床癥狀而開發(fā)的中藥、天然藥物的臨床研究提供建議和指導(dǎo)。
　　手術(shù)切除雙側(cè)卵巢或用其他方法停止卵巢功能（如放射治療和化療等）的人工絕經(jīng)婦女出現(xiàn)類似更年期綜合征相關(guān)癥狀，可參考本指導(dǎo)原則。
　　需要特別說明的是，本指導(dǎo)原則不能代替研究者根據(jù)具體藥物的特點進行有針對性的、體現(xiàn)個性化的臨床試驗設(shè)計。研究者應(yīng)根據(jù)所研究藥物的特點，在臨床前研究結(jié)果基礎(chǔ)上，結(jié)合學(xué)科進展以及臨床實際，并遵照藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）要求，以科學(xué)的精神、嚴謹?shù)膽B(tài)度，合理設(shè)計臨床試驗方案。
　二、臨床研究要點
　　中藥的臨床研究，應(yīng)結(jié)合中醫(yī)藥理論以及所研究藥物自身的特點，明確具體的試驗?zāi)康?，合理制定給藥方案，并選擇恰當(dāng)?shù)寞熜гu價指標，以期系統(tǒng)體現(xiàn)中藥自身獨特的療效作用和特點。
　　臨床試驗設(shè)計還需結(jié)合臨床前研究結(jié)果確定。如藥效學(xué)、毒理學(xué)研究結(jié)果。關(guān)注動物長期毒性試驗的周期,所暴露的毒性作用以及毒性靶器官等。臨床前研究結(jié)果應(yīng)在臨床試驗設(shè)計時予以體現(xiàn)。
　　臨床試驗設(shè)計應(yīng)包含能充分體現(xiàn)藥物預(yù)期的療效特點和安全性的內(nèi)容。

　　（一）試驗?zāi)康?
　　臨床試驗設(shè)計總體原則應(yīng)是在一定的安全性范圍內(nèi)對預(yù)期的有效性進行研究。針對有效性的研究應(yīng)反映藥物可能的臨床定位、所能解決的具體的臨床問題。臨床試驗設(shè)計應(yīng)有利于體現(xiàn)藥物的藥效特點，不宜采用無針對性的、空泛的、程式化的設(shè)計。
　　因此，臨床試驗方案中，應(yīng)有明確的試驗?zāi)康?。該試驗?zāi)康膽?yīng)基于前期研究結(jié)果，包括理論支持、試驗支持和/或臨床應(yīng)用支持，重點明確擬解決的具體的臨床問題。臨床試驗應(yīng)緊緊圍繞試驗?zāi)康倪M行整體設(shè)計和考慮。
　　針對不同的試驗?zāi)康?，可能需要設(shè)計多個不同的臨床試驗。
　　更年期綜合征藥物臨床試驗?zāi)康呐e例：
　　1．改善更年期綜合征相關(guān)中醫(yī)證候
　　2．改善更年期綜合征癥狀
　　更年期綜合征常見癥狀包括血管舒縮功能癥狀，如潮熱，多伴汗出，有時伴頭痛；自主神經(jīng)系統(tǒng)功能不穩(wěn)定癥狀，如心悸、眩暈、失眠、皮膚感覺異常等；情緒及記憶、認知功能異常，如煩躁、焦慮、抑郁，記憶力減退和注意力不集中等。
　　以上僅為舉例說明，不能涵蓋新藥研究過程中出現(xiàn)的各種可能。研究者需結(jié)合臨床實際情況，對所研究適應(yīng)癥進行認真、全面的分析，在此基礎(chǔ)上，根據(jù)所研究藥物的特點，制定合理的、明確的試驗?zāi)康摹?/span>
　　一般情況下，在中醫(yī)理論指導(dǎo)下的組方，除應(yīng)觀察對更年期綜合征癥狀群的改善外，還應(yīng)觀察相關(guān)中醫(yī)證候改善情況。
　　在探索性試驗階段，可能需要進行多個不同試驗?zāi)康牡膯蝹€試驗，可根據(jù)受試藥物的特點以及前期研究結(jié)果及立題目的，采用靈活可變的方法進行合理的探索性研究。以便為確證性試驗的設(shè)計提供方法學(xué)依據(jù)，如給藥劑量、觀察方案等。
　　在一個臨床研究分期中，設(shè)計單個試驗或多個試驗，需根據(jù)不同藥物的具體情況以及不同的分期綜合考慮，合理確定。
（二）診斷標準
　　臨床上，更年期綜合征的診斷目前主要根據(jù)病史及臨床表現(xiàn)。實驗室檢查多作為輔助診斷，如：卵泡刺激素（FSH）基礎(chǔ)值測定：FSH>10IU/L提示卵巢功能減退。
　　但是，在針對更年期綜合征的中藥、天然藥物的臨床試驗方案中，要求制定明確的、科學(xué)的、統(tǒng)一的診斷標準以及鑒別診斷的標準，明確所采用的具體的診斷指標、檢測方法、標準值、檢測時點等。所采用的診斷標準應(yīng)符合公認、權(quán)威的標準，同時應(yīng)具有較強的可操作性。避免使用模糊的、不確定的語言，以免不同中心、不同研究者之間由于理解上的偏差導(dǎo)致試驗結(jié)果的偏倚。
　　另外，建議考慮對病情程度進行分級。所采用病情程度分級標準應(yīng)提供證明其合理性的充分依據(jù)。

　　（三）中醫(yī)證候
　　更年期綜合征常見的中醫(yī)證型：大體分為腎陰虛、腎陽虛、腎陰陽兩虛。但在臨床實際中，多表現(xiàn)為各種兼夾證，如肝腎陰虛、心腎不交等。
　　如在中醫(yī)理論指導(dǎo)下的組方，應(yīng)根據(jù)處方功效、治療原則合理確定中醫(yī)證候并提供充分依據(jù)。建議充分考慮不同中醫(yī)證型在患者中的實際分布。
　　鼓勵進行證候探索性研究。如可在Ⅱ期試驗中進行不同證候與療效相關(guān)性的研究，用試驗的方法探索不同證候與療效是否存在相關(guān)性以及所研究藥物適宜的中醫(yī)證候。鑒于目前證候客觀化、標準化研究的基礎(chǔ)和現(xiàn)狀，臨床試驗設(shè)計中，證候相關(guān)辨證標準、療效標準應(yīng)采用較成熟的、規(guī)范的、公認的標準；如自行制定標準，應(yīng)提供能充分證明合理的依據(jù)。另外，應(yīng)考慮辨證標準和證候療效判定標準的不同。
　　本指導(dǎo)原則針對中藥以及天然藥物，因此，在具體藥物的臨床研究中，是否限定中醫(yī)證候，需要結(jié)合所研究藥物的實際情況而定。如處方依據(jù)非中醫(yī)理論指導(dǎo)，可不一定限定中醫(yī)證候。

　?。ㄋ模┘{入標準和排除標準
　　1.納入標準
　　建議納入：
　　（１）年齡≥40歲、≤60歲的婦女，月經(jīng)紊亂或停經(jīng)3個月以上，且FSH>10U/L。
　?。ㄗⅲ喝杂性陆?jīng)者應(yīng)在月經(jīng)第3天檢測FSH。）
　　（2）人工絕經(jīng)或卵巢去勢的女性應(yīng)至少6周，且FSH>10U/L。
　?。?）Kupperman 評分不小于15分者。
　　（4）如藥物組成按照中醫(yī)理論指導(dǎo)，必須規(guī)定適宜的中醫(yī)證候。
　　如有必要，研究中可進一步區(qū)分不同年齡層次、不同時段的更年期綜合征患者，應(yīng)在方案中作出詳細規(guī)定。
　2.洗脫期
　　受試者若使用過同類中藥治療，建議不少于4周的洗脫期。
　　受試者若使用過單獨的雌激素或使用過雌/孕激素的聯(lián)合治療，建議洗脫期如下：
　　（1） 試驗前曾經(jīng)陰道使用過激素類制劑（環(huán)、乳膏或凝膠）者，洗脫期不少于1周；
　　（2） 試驗前曾經(jīng)皮使用過雌激素或雌/孕激素類制劑者，洗脫期不少于4周；
　　（3） 試驗前曾經(jīng)口使用過雌激素和/或孕激素治療者，洗脫期不少于8周；
　　（4） 試驗前子宮腔內(nèi)曾使用過孕激素治療者，洗脫期不少于8周；
　?。?） 試驗前曾使用過孕激素埋植和單獨的雌激素針劑者，洗脫期不少于3個月；
　?。?） 試驗前曾使用過雌激素埋植或孕激素注射劑者，洗脫期不得少于6個月。
　　3.排除標準
　　排除病例中尤其注意應(yīng)包括下列疾病：甲狀腺功能亢進癥、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血壓病或嗜鉻細胞瘤、神經(jīng)衰弱、精神病以及其他與主癥密切相關(guān)的疾病。
　　（1） 所有受試者應(yīng)在篩選時進行乳腺X線檢查或乳腺超聲檢查，發(fā)現(xiàn)乳腺惡性腫瘤證據(jù)應(yīng)排除，重度乳腺增生者應(yīng)排除。
　?。?） 所有有子宮的受試者應(yīng)在篩查時作子宮B超檢查，發(fā)現(xiàn)下列情況者應(yīng)排除：子宮惡性腫瘤；子宮肌瘤>2cm者；絕經(jīng)后期婦女，子宮內(nèi)膜厚度≥0.5cm者；子宮內(nèi)膜息肉。
　　試驗方案中應(yīng)明確為排除相關(guān)疾病而需進行的檢查項目、檢測方法、檢測時間以及判定標準等。

　?。ㄎ澹┰囼灧椒?/span>
　　臨床試驗方法，應(yīng)緊密圍繞試驗?zāi)康倪M行設(shè)計。由于試驗?zāi)康牟煌?，試驗設(shè)計上可能存在較大的差別，如觀察周期、對照組設(shè)置、療效指標等。應(yīng)注意不同類型假設(shè)檢驗（如優(yōu)效性假設(shè)檢驗、等效性假設(shè)檢驗、非劣效性假設(shè)檢驗）的區(qū)別。
　　前期的研究結(jié)果應(yīng)為后續(xù)研究設(shè)計提供支持，如臨床研究的試驗設(shè)計應(yīng)充分考慮臨床前藥效學(xué)、毒理學(xué)研究結(jié)果，確證性試驗應(yīng)以探索性研究為基礎(chǔ)等。
　　1.分組設(shè)計
　　針對更年期綜合征的相關(guān)臨床研究，主要評價指標為癥狀、體征，在療效判定過程中容易受到主觀因素的影響。為避免主觀因素可能導(dǎo)致的試驗結(jié)果的偏倚，應(yīng)采用隨機、雙盲、平行對照的試驗方法。
　　隨機化過程中應(yīng)充分考慮分層因素，并注意對中心效應(yīng)的控制，方案中應(yīng)就隨機化的隱藏方法予以具體說明。
　　需制定切實可行的方案，保證受試者、研究者、監(jiān)查員和數(shù)據(jù)分析人員在研究過程中均處于盲態(tài)，并保證受試者分配的組間和中心間的均衡性。 
　2.對照選擇和比較的類型
　　根據(jù)試驗?zāi)康?，合理采用?yōu)效性、等效性或非劣效性設(shè)計。一般來講，對于更年期綜合征的臨床研究，建議盡量采用安慰劑對照，因其可以更客觀地反映受試藥的有效性和安全性；也可采用陽性藥和安慰劑的平行對照，以提高檢測的客觀性和靈敏度。
　　陽性對照藥的選擇應(yīng)有嚴格的標準，其對相應(yīng)指標的效應(yīng)應(yīng)已經(jīng)由設(shè)計良好且有充分樣本的優(yōu)效性試驗所確定和定量，可以被可信地在良好設(shè)計的陽性對照試驗中表現(xiàn)出相似效果。為此，新的試驗必須與之前的有效性試驗具有同樣而且重要的設(shè)計特點（主要指標、劑量、療程、評價標準等）。在等效性或非劣效性假設(shè)檢驗的設(shè)計中，還必須制定檢驗界值δ，這個檢驗界值應(yīng)為臨床普遍認可并能被接受的最大差值，并且應(yīng)小于在陽性對照的優(yōu)效性試驗中所觀察到的差異。等效性試驗需指定陽性藥的上界和下界，非劣效性試驗只需要確定陽性藥的下界。
　　3.療程
　　可根據(jù)試驗?zāi)康?，結(jié)合所研究藥物的特性以及前期研究結(jié)果，充分考慮療效和安全性要求，合理制定療程。建議充分考慮中藥的作用規(guī)律和特點。另外，還應(yīng)考慮更年期綜合征患者常需反復(fù)用藥的情況，在臨床試驗設(shè)計中，從安全性和有效性綜合考慮，予以較充分的暴露時間。推薦臨床研究中給藥期不少于8周。
　　4.隨訪
　　為了解藥物的作用特點和遠期療效，應(yīng)重視隨訪期設(shè)置，并注意說明對訪視對象的規(guī)定、隨訪指標、程序和方法等。隨訪期推薦1～3個月。
　　5.對違反方案、中途退出及失訪病例的處理
　　設(shè)計方案中，應(yīng)對違反試驗方案的各種情況、中途退出及失訪和缺失值的處理方法進行說明，應(yīng)包括如何減少這些問題出現(xiàn)的頻度和在數(shù)據(jù)分析中出現(xiàn)這些問題時如何處理和分析的方法。
　　對于中途退出及失訪病例，應(yīng)以其最后一次訪視結(jié)果結(jié)轉(zhuǎn)后進入全分析數(shù)據(jù)集（FAS）進行療效分析。

　?。┯行栽u價
　　有效性評價方法、觀察指標和療效判定標準應(yīng)根據(jù)研究目的合理確定。不同研究目的，其療效評價方法、療效指標、療效判定標準也不相同。在對中藥的效應(yīng)觀察中必須充分考慮到中藥的作用特點和規(guī)律。
　　每個試驗中主要指標、次要指標及判定標準應(yīng)在設(shè)計方案時即予以確定，確證性研究中揭盲后重新定義主要指標是不可接受的。
　療效指標中主要指標（和次要指標）及其選擇理由均應(yīng)在設(shè)計方案中加以說明。療效指標的選擇及判定標準應(yīng)考慮到相關(guān)研究領(lǐng)域的公認度和標準化。主要療效指標及其判定標準應(yīng)能準確且可信地反映受試藥的主要臨床療效。
　　針對更年期綜合征藥物的有效性研究，可以將自覺癥狀量化后作為療效指標進行客觀評價，但應(yīng)加強試驗過程中的質(zhì)量控制。
復(fù)合指標和全局指標也可合理使用。但必須對其信度、效度、靈敏度加以謹慎地考慮并提供充分的依據(jù)。
　　以下舉例說明更年期綜合征不同試驗?zāi)康倪x擇療效指標及評價方法的考慮：
　　1.如針對中醫(yī)證候改善情況，可以選用相關(guān)證候療效評價量表進行療效評價，但所采用的量表，應(yīng)有充分的合理性依據(jù)。
　　2.改善更年期綜合征癥狀
　　可以Kupperman  Index作為評價有效性的指標。建議采用國內(nèi)改良的Kupperman評分法（見附錄）。
　　改善更年期綜合征主要癥狀，建議最基本的療效分析應(yīng)符合臨床和統(tǒng)計學(xué)認識，其療效結(jié)果顯示在一定的治療期內(nèi)試驗組有關(guān)癥狀的頻率和/或嚴重程度相對于（安慰劑）對照組而言有明顯減少，并能在一定的治療周期中持續(xù)。
　　改善更年期綜合征生活質(zhì)量，可應(yīng)用基于更年期綜合征臨床研究的更年期生存質(zhì)量量表，但應(yīng)是已經(jīng)過廣泛使用的、公認的、成熟的量表。

　?。ㄆ撸┌踩栽u價
　　應(yīng)結(jié)合所研究藥物的特性和前期研究結(jié)果，有目的地進行安全性研究。安全性指標的確定，應(yīng)充分考慮到處方組成、動物試驗中出現(xiàn)的毒性反應(yīng)、毒性靶器官以及已經(jīng)暴露的一切可疑的安全性問題，同時還要充分考慮到適應(yīng)癥特點以及與藥效學(xué)作用相關(guān)的可能的毒性表現(xiàn)。
　　對于出現(xiàn)的不良事件（包括安全性檢測指標），應(yīng)在方案中詳細規(guī)定其記錄、處理、轉(zhuǎn)歸、隨訪的方法和要求。特別注意對異常的實驗室檢測指標進行復(fù)查的規(guī)定。對每一例不良事件（包括安全性檢測指標）均應(yīng)提供詳細的觀察資料，對不良事件與藥物的因果關(guān)系判定應(yīng)提供充分的依據(jù)。
　　除了通常的安全性評價外，針對更年期綜合征藥物的安全性研究，尤其是當(dāng)動物研究或前期研究顯示可能對雌激素產(chǎn)生影響時，應(yīng)特別注意下述問題：
　　1.子宮內(nèi)膜增生
　　檢查方法要求：
　　子宮內(nèi)膜活組織檢查為診斷“子宮內(nèi)膜增生”的首選方法。
　　鑒于子宮內(nèi)膜活檢具有一定的創(chuàng)傷性，也可選擇B型超聲檢查。
　B超檢查顯示子宮內(nèi)膜異常者，應(yīng)進行組織病理學(xué)檢查。
　　子宮內(nèi)膜組織應(yīng)在中心實驗室以同樣的方法處理并進行組織病理學(xué)檢查。應(yīng)采用盲法閱片和評價。
　　2.乳腺檢查
　　在篩選、研究結(jié)束時，都需要進行乳腺的相關(guān)檢查。
　　檢查方法要求：
　　可選擇超聲檢查法。有條件或超聲檢查可疑或陽性時，推薦進行乳腺鉬靶X線檢查。
　　研究期間，應(yīng)采用一致的方法進行乳腺周期性檢查，以便對受試者的乳腺變化能及時發(fā)現(xiàn)并進行報告。
　　3.子宮異常出血
出血資料應(yīng)包括在給藥期間停經(jīng)的發(fā)生率，以及異常子宮出血（包括流血和點狀出血）的發(fā)生率，應(yīng)進行詳細記錄，尤其應(yīng)注意與給藥前異常子宮出血情況不同的改變。
　　4.FSH 、E2
　　試驗前后均應(yīng)檢測血清FSH 、E2。

　　三、參考文獻
　　1．曹澤毅，主編.中華婦產(chǎn)科學(xué).第2版.人民衛(wèi)生出版社,2005.
　　2．INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF  TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF  PHARMACEUTICALS  FOR  HUMAN USE：GENERAL  CONSIDERATIONS FOR CLINICAL TRIALS
　　3．INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF  TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF  PHARMACEUTICALS  FOR  HUMAN USE：STATISTICAL  PRINCIPLES FOR CLINICAL TRIALS
　　4．INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF  TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF  PHARMACEUTICALS  FOR  HUMAN USE：CHOICE OF CONTROL GROUP IN CLINICAL TRIALS

　　四、附錄
　　關(guān)于Kupperman 評分
　　目前國際上均采用不同改良的Kupperman評分法。我國采用國內(nèi)改良的Kupperman評分法?；痉椒ㄊ且园Y狀程度乘以癥狀指數(shù)。
　　癥狀指數(shù)是固定的，例如潮熱出汗是4，感覺異常、失眠、易激 動、性交痛、泌尿系癥狀是2，其余的癥狀是1。
　　癥狀程度分為0～3分4個等級，即：無癥狀為0分，偶有癥狀為1分，癥狀持續(xù)為2分，影響生活者為3分。
　　國內(nèi)常用的改良Kupperman評分方法：
　　潮熱出汗  4х癥狀程度＝0～12分
　　感覺異常  2х癥狀程度＝0～6分
　　失眠  2х癥狀程度＝0～6分
　　易激動  2х癥狀程度＝0～6分
　　抑郁  1х癥狀程度＝0～3分
　　眩暈  1х癥狀程度＝0～3分
　　疲乏  1х癥狀程度＝0～3分
　　骨關(guān)節(jié)、肌肉痛  1х癥狀程度＝0～3分
　　頭痛  1х癥狀程度＝0～3分
　　心悸  1х癥狀程度＝0～3分
　　皮膚蟻走感  1х癥狀程度＝0～3分
　　性交痛  2х癥狀程度＝0～6分
　　泌尿系癥狀  2х癥狀程度＝0～6分
　　總計分為0～63分

　　五、著者
　　《中藥、天然藥物治療女性更年期綜合征臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》課題研究組

中藥、天然藥物治療女性更年期綜合征臨床技術(shù)指導(dǎo)原則

2016年3月18日發(fā)布