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藥物臨床試驗的一般考慮

目    錄

1．概述 2

2．臨床試驗基本原則 2

2.1受試者保護 2

2.1.1執(zhí)行相關(guān)法律法規(guī) 2

2.1.2應(yīng)具備的安全性基礎(chǔ) 2

2.2臨床試驗基本方法 2

2.2.1臨床試驗一般規(guī)律 2

2.2.2以目標為導向的臨床研發(fā) 4

2.2.3階段性臨床試驗決策 4

2.2.4規(guī)范臨床試驗過程 4

2.2.5安全性的總體考慮 4

3．臨床研發(fā)計劃中的方法學考慮 5

3.1開展臨床試驗的基礎(chǔ) 5

3.1.1非臨床研究 5

3.1.2研究藥物的質(zhì)量 6

3.2臨床試驗研發(fā)進程 6

3.2.1臨床藥理學 6

3.2.2探索性臨床試驗 9

3.2.3確證性臨床試驗 9

3.2.4上市后研究 10

3.2.5補充申請事項 10

3.3  特殊考慮 10

3.3.1藥物代謝產(chǎn)物研究 10

3.3.2藥物間相互作用研究 11

3.3.3特殊人群 11

3.3.4 藥物基因組學研究 12

4  具體臨床試驗的考慮 12

4.1  目的 12

4.2  設(shè)計 12

4.3  實施 15

4.4  分析 15

4.5  報告 16

1．概述

藥物臨床試驗的一般考慮指導原則（以下稱“本指導原則”），是目前國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于研究藥物在進行臨床試驗時的一般考慮。制定本指導原則的目的是為申請人和研究者制定藥物整體研發(fā)策略和單個臨床試驗提供技術(shù)指導，同時也為藥品技術(shù)評價提供參考。另外，已上市藥品增加新適應(yīng)癥等進行臨床試驗時，可參照本指導原則。本指導原則主要適用于化學藥物和治療用生物制品。

2．臨床試驗基本原則

2.1受試者保護

2.1.1執(zhí)行相關(guān)法律法規(guī)

藥物臨床試驗必須遵循世界醫(yī)學大會赫爾辛基宣言，執(zhí)行國家食品藥品監(jiān)督管理總局頒布的《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》等相關(guān)法律法規(guī)。

2.1.2應(yīng)具備的安全性基礎(chǔ)

開展任何臨床試驗之前，其非臨床研究或以往臨床研究的結(jié)果必須足以說明藥物在所推薦的人體研究中有可接受的安全性基礎(chǔ)。

在整個藥物研發(fā)過程中，應(yīng)當由藥理毒理專家和臨床專家等動態(tài)地對動物毒理數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)進行評價，以評估臨床試驗可能給受試者帶來的安全性風險。對于正在或?qū)⒁M行的臨床試驗方案，也應(yīng)進行必要的調(diào)整。

倫理委員會、研究者及申請人共同承擔保護臨床試驗受試者安全的責任。

2.2臨床試驗基本方法

2.2.1臨床試驗一般規(guī)律

藥物研發(fā)的本質(zhì)，在于提出療效、安全性相關(guān)的問題，然后通過研究進行回答。臨床試驗是指在人體進行的研究，用于回答與研究藥物預防或治療相關(guān)的特殊問題。通常采用兩類方法對臨床試驗進行描述。

按研究階段分類，將臨床試驗分為Ⅰ期臨床試驗（Phase I）、Ⅱ期臨床試驗（PhaseⅡ）、Ⅲ期臨床試驗（PhaseⅢ）和Ⅳ期臨床試驗（PhaseⅣ）

按研究目的將臨床試驗分為臨床藥理學研究（Human Pharmacology）、探索性臨床試驗（Therapeutic Exploratory）、確證性臨床試驗（Therapeutic　Confirmatory）、臨床應(yīng)用研究（Therapeutic Use）幾種類型。

兩個分類系統(tǒng)都有一定的局限性，但兩個分類系統(tǒng)互補形成一個動態(tài)的有實用價值的臨床試驗網(wǎng)絡(luò)（圖1）。

圖1. 臨床研發(fā)階段與研究類型間的關(guān)系。實心圓代表在某一研究階段最常進行的研究類型，空心圓代表某些可能但較少進行的研究類型。

本指導原則采用以研究目的分類為主線對臨床試驗進行描述。

臨床藥理學研究的目的是評價耐受性，明確并描述藥物動力學及藥效學特征，探索藥物代謝和藥物相互作用，以及評估藥物活性。

探索性臨床試驗的研究目的是探索目標適應(yīng)癥后續(xù)研究的給藥方案，為療效和安全性確證的研究設(shè)計、研究終點、方法學等提供基礎(chǔ)。

確證性臨床試驗的研究目的是確證療效和安全性，為支持注冊提供獲益/風險關(guān)系評價基礎(chǔ)，同時確定劑量與效應(yīng)的關(guān)系。

臨床應(yīng)用研究的目的是改進對藥物在普通人群、特殊人群和/或環(huán)境中的獲益/風險關(guān)系的認識，發(fā)現(xiàn)少見不良反應(yīng)，并為完善給藥方案提供臨床依據(jù)。

2.2.2以目標為導向的臨床研發(fā)

在藥物臨床研發(fā)策略上，應(yīng)采用以目標為導向的臨床試驗研發(fā)模式，以藥品說明書為目標。整個臨床研發(fā)計劃要設(shè)定明確的終極目標與清晰的研究路徑；每個具體的臨床試驗應(yīng)有準確的試驗目的。

2.2.3階段性臨床試驗決策

臨床試驗的過程，是一個不斷決策的過程。在每個臨床試驗結(jié)束后，都應(yīng)及時進行階段性獲益與風險評估，以決定終止或繼續(xù)進行臨床研發(fā)。如有數(shù)據(jù)提示有明確風險（缺乏有效性或存在安全性問題），臨床試驗應(yīng)盡早終止。如果數(shù)據(jù)提示研究藥物有研發(fā)前景，臨床試驗應(yīng)在已有研究數(shù)據(jù)支持的基礎(chǔ)上，逐步向前推進。臨床研發(fā)計劃應(yīng)隨著研究結(jié)果而做適當調(diào)整，例如，臨床療效驗證的研究結(jié)果可能提示需要進行更多人體藥理學研究。在某些情況下，根據(jù)臨床試驗篩選結(jié)果，需要放棄或改變原來擬定的適應(yīng)癥。

2.2.4規(guī)范臨床試驗過程

臨床試驗應(yīng)科學地進行設(shè)計、實施和分析，保證試驗過程規(guī)范、結(jié)果科學可靠，并完整真實地呈現(xiàn)在臨床試驗報告中。

2.2.5安全性的總體考慮

一般情況下，臨床試驗中樣本量估算是基于有效性考慮，對于安全性評價的樣本量不夠充分。安全性評價應(yīng)有足夠的樣本量，和足夠長的暴露時間。ICH E1在評價非危重病人長期用藥的安全性時，有如下推薦建議：

在藥物臨床研發(fā)階段，應(yīng)定性和定量地描述藥物的安全性特征，臨床試驗中用于安全性觀察的時限，應(yīng)與臨床擬長期用藥的時限一致。為充分暴露藥物的安全性隱患，進行樣本量設(shè)定時應(yīng)考慮以下幾點：（1）藥物的暴露時限；（2）暴露時限內(nèi)藥物不良事件發(fā)生的時間和程度；（3）不良事件隨著治療時間延長的變化趨勢。

一般情況下，對于長期用藥的非危重病人，暴露常見不良事件所需總樣本量約為1500例(包括短期暴露)。首次不良事件常在最初幾個月內(nèi)出現(xiàn)，以臨床治療期6個月為例， 約需要300～600樣本量來暴露常見的不良事件發(fā)生率(例如，總體發(fā)生率在0.5%～5%)和變化趨勢（增加或減少）。隨治療時間延長，一些不良事件發(fā)生頻率和強度有所增加，也有一些嚴重不良事件出現(xiàn)在藥物治療6個月后，病人治療時間應(yīng)持續(xù)至12個月，暴露不良事件需要至少100例的樣本量。

在一些特殊情況下，尚需要根據(jù)實際情況擴大（減少）樣本量或延長觀察周期。

3．臨床研發(fā)計劃中的方法學考慮

申請人在開展臨床試驗前應(yīng)制定整體臨床研發(fā)計劃。臨床研發(fā)計劃主要考慮兩個方面的內(nèi)容，一方面是考慮非臨床研究中是否具備充足的數(shù)據(jù)，來指導臨床試驗設(shè)計中對臨床受試者安全性和有效性的考量，以及用于臨床試驗的研究藥物是否具有穩(wěn)定的質(zhì)量基礎(chǔ)。另一方面是在以目標為導向的整體臨床設(shè)計思路下，如何設(shè)計不同階段及不同研究目的臨床試驗。

3.1開展臨床試驗的基礎(chǔ)

3.1.1非臨床研究

非臨床研究的設(shè)計應(yīng)關(guān)注與后續(xù)臨床試驗相關(guān)的因素：（1）計劃在各受試者中的藥物總暴露量及持續(xù)時間；（2）藥物特征(例如:長半衰期，生物制品)；（3）目標適應(yīng)癥；（4）在特殊人群中使用(例如:育齡婦女)；（5）給藥途徑。

綜合已有的毒理、藥理、藥代動力學等非臨床研究結(jié)果，以判斷非臨床研究數(shù)據(jù)對擬進行的臨床試驗的支持程度（具體參照相關(guān)指導原則）。

3.1.1.1安全性研究

在首次進行人體臨床試驗前，應(yīng)對非臨床藥代動力學、藥理學及毒理學數(shù)據(jù)進行綜合評價。非臨床研究數(shù)據(jù)必須能提供足夠的信息用于確定人體起始劑量和安全的暴露時間，同時也能提供研究藥物的藥理學及毒理學作用的信息。

3.1.1.2藥理學及藥代動力學研究

非臨床研究數(shù)據(jù)是開展臨床試驗的基礎(chǔ)，同時也會對臨床試驗的研究方向產(chǎn)生影響。在進行臨床試驗前，申請人一般應(yīng)獲取以下非臨床研究信息：（1）藥物主要作用的藥理學依據(jù)(藥物作用機制，包括生物標志物等分子靶點研究等)；（2）劑量效應(yīng)或濃度效應(yīng)關(guān)系，以及作用持續(xù)時間；（3）可能的臨床有效給藥途徑；（4）一般藥理學，包括藥物對主要器官系統(tǒng)的藥理作用和生理學效應(yīng)；（5）研究藥物的吸收、分布、代謝和排泄；（6）必要時，還需要相關(guān)藥物基因組學、蛋白質(zhì)組學等研究。

3.1.2研究藥物的質(zhì)量

應(yīng)充分地描述用于臨床試驗的處方特性，包括任何可獲得的生物利用度數(shù)據(jù)。處方應(yīng)與藥物研發(fā)的不同階段相匹配。較為理想的是，提供的制劑應(yīng)適用于進行一定劑量范圍內(nèi)的系列研究。在藥物研發(fā)期間，可能使用一種藥物的不同處方，利用生物等效性或其他方法將不同制劑關(guān)聯(lián)起來，對解讀整個研發(fā)計劃中臨床研究的結(jié)果是相當重要的。

3.2臨床試驗研發(fā)進程

3.2.1臨床藥理學

新藥上市申請需要有臨床藥理學研究支持對藥物的安全性和有效性的評估。研究內(nèi)容主要包括藥物對人體的效應(yīng)（藥效學和不良反應(yīng)）、人體對藥物的處置（藥動學）、藥物代謝及物質(zhì)平衡、劑量-暴露量-效應(yīng)關(guān)系、藥物相互作用、藥物基因組學、定量藥理學、特殊人群的臨床藥理學、群體藥代動力學等。在不同臨床試驗階段，臨床藥理學的研究任務(wù)和內(nèi)容又各不相同。

研究藥物首次用于人體，即表明I期臨床試驗開始。

臨床藥理學研究一般在Ⅰ期臨床試驗階段進行，也可以根據(jù)藥物研發(fā)需要在其他階段進行。臨床藥理學研究通常是非治療目的，可在健康志愿者或特定人群（包括患者）中進行。

臨床藥理學研究通常采用隨機、盲法、對照的試驗設(shè)計，有些情況也可采用其他設(shè)計。

3.2.1.1耐受性臨床試驗

人體耐受性試驗，是為了確定人體最大耐受劑量，也可發(fā)現(xiàn)最初出現(xiàn)的人體不良反應(yīng)的性質(zhì)。給藥方式通常包括單劑量和多劑量。

在進行人體耐受性試驗前，應(yīng)掌握兩個方面的信息，一個是非臨床研究評價結(jié)論，另一個是研究藥物或類似藥物已有的臨床研究或文獻信息。這些信息對于估算人體試驗的安全起始劑量，選擇監(jiān)測臨床不良反應(yīng)的指標具有重要意義。

（1）確定人體安全的起始劑量

耐受性臨床試驗起始劑量的確定參考有關(guān)指導原則和相關(guān)方法（包括定量藥理學方法等）。

人體首次臨床試驗的最大推薦起始劑量（Maximum Recommended Starting Dose，MRSD），應(yīng)該是預期在人體不出現(xiàn)不良反應(yīng)的劑量。以起始臨床劑量給藥時應(yīng)當避免在人體出現(xiàn)不良反應(yīng)，同時選擇的劑量應(yīng)允許以合理的速度和梯度迅速達到耐受性臨床試驗的終止目標（例如，基于評價耐受性、藥效學或藥代動力學特點的判斷指標）。

（2）耐受性試驗終止的考慮

    應(yīng)該在人體耐受性試驗前，設(shè)定耐受性試驗終止標準，即出現(xiàn)哪些不良事件或者達到什么暴露濃度時，劑量遞增試驗應(yīng)該終止。

    設(shè)定終止標準時幾點考慮：在健康志愿者進行試驗時，盡量不要給受試者帶來明顯的健康危害。應(yīng)該根據(jù)藥物擬定的目標適應(yīng)癥人群的特點，確定終止試驗的標準。另外，對于一些具有潛在高風險藥物，還要特別關(guān)注來自動物實驗的安全性數(shù)據(jù)與人體安全性之間是否可能存在的種屬差異。特別是對于生物制劑以及基于新機理、新靶點、新的信號通路等研發(fā)的藥物。

（3）單次和多次給藥耐受性研究

    在藥物首次用于人體時，應(yīng)該首先計算和確定MRSD，然后再進行該劑量的單次給藥耐受性試驗。作為全新結(jié)構(gòu)的藥物，應(yīng)該考慮到由于可參考的安全性數(shù)據(jù)有限，動物實驗結(jié)果與人體之間可能存在的差別等，首次人體耐受性試驗需非常謹慎，必要時應(yīng)該考慮先在少數(shù)個體進行探索性試驗，在得到了安全性的數(shù)據(jù)后再決定是否進行以后的試驗，以降低風險和保護受試者。

    一般情況下，多次給藥耐受性試驗通常在單次耐受性試驗獲得結(jié)果后再開展，并且通常在獲得了單次給藥的人體藥代動力學試驗結(jié)果后進行。單次耐受性試驗和單次藥代動力學試驗結(jié)果應(yīng)能夠指導多次給藥耐受性試驗的設(shè)計，如劑量選擇及給藥方式的確定，給藥與進餐的關(guān)系，不良反應(yīng)的性質(zhì)和程度等。

    許多情況下，在單次給藥耐受性試驗的同時可進行單次藥代動力學研究，多次給藥的藥代動力學研究與多次給藥的耐受性試驗同時進行。耐受性試驗屬于臨床早期的安全性探索試驗，為獲得更為可靠的研究結(jié)果，如果條件允許建議盡量采用隨機、雙盲、安慰劑對照的試驗設(shè)計。

3.2.1.2藥代動力學研究

藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄特征的研究通常貫穿整個研發(fā)計劃。初步確定這些藥代動力學特征是臨床藥理學研究的一個重要目標。藥代動力學研究可參照相關(guān)指導原則。

藥代動力學可以通過多個獨立研究進行評價，也可以作為藥效學、安全性和耐受性研究的組成部分進行評價。藥代動力學的研究在評價藥物的系統(tǒng)暴露、分布、清除率、預測原型藥物或其代謝物可能的蓄積及潛在的藥物間相互作用等方面尤為重要。

進行單次給藥的藥代動力學研究，旨在了解藥物在人體的吸收速度和程度、給藥劑量與藥物濃度的關(guān)系、藥物的半衰期等特點。在獲得藥物單次藥代動力學研究結(jié)果后再進行多次給藥的藥代動力學研究，以了解重復給藥后藥物的吸收程度、藥物達到穩(wěn)態(tài)濃度的時間、藥物在體內(nèi)的蓄積程度等。一般情況下，單次藥代動力學研究獲得的藥物半衰期的結(jié)果，可以為多次給藥藥代動力學的給藥間隔設(shè)定提供重要的信息，如對于半衰期短的藥物，多次給藥研究中藥物24小時的給藥次數(shù)可能會需要多次，還需要結(jié)合其他數(shù)據(jù)如藥物的作用機制等進行綜合分析和判斷。

為了解藥物劑量與濃度的關(guān)系，應(yīng)至少進行低、中、高三種劑量的單次和多次給藥的藥代動力學研究，劑量在MRSD與最大可耐受劑量之間。

對于口服藥物，一般均需要研究食物對生物利用度的影響，這對于改變釋放行為的藥物更為重要。一般情況下，在單次給藥藥代動力學研究中，應(yīng)選擇一個合適的劑量進行食物對藥物影響的研究。

特殊人群藥代動力學信息也應(yīng)考慮在研究范圍之內(nèi)，例如:臟器功能障礙(腎臟或肝臟疾患)患者、老年人、兒童、妊娠期及哺乳期婦女及人種亞組等。

在以后的各期研究中可能還需要進行包括群體藥代動力學在內(nèi)的，不同類型的藥代動力學研究，以回答針對性更強的問題。

3.2.1.3藥效學評價

藥效學研究和血藥濃度效應(yīng)研究(PK/PD研究)可以在健康志愿者或患者中進行。如果有適宜的測定方法，在患者中依據(jù)藥效學數(shù)據(jù)可以對藥物活性與潛在療效進行早期評估，而且還能為隨后開展的，在目標適應(yīng)癥人群中進行的給藥劑量和給藥方案的確定提供依據(jù)。

3.2.2探索性臨床試驗

首次在患者中進行以探索有效性為目的臨床試驗時，可認為是探索性臨床試驗的開始。

探索性臨床試驗通常對受試者進行嚴格篩選，以保證受試者人群的單一性，并對受試者進行嚴密監(jiān)測。

早期的探索性臨床試驗可采用多種研究設(shè)計，包括平行對照和自身對照。隨后的臨床試驗通常是隨機化和對照研究，以評價藥物治療特定適應(yīng)癥的有效性和安全性。

探索性臨床試驗的一個重要目標是為確證性臨床試驗確定給藥劑量和給藥方案。早期探索性臨床試驗研究常采用劑量遞增設(shè)計，以初步評價藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系。針對所探討的適應(yīng)癥，后期探索性臨床試驗常采用公認的平行組劑量效應(yīng)設(shè)計。探索性臨床試驗所使用的藥物劑量，通常低于臨床藥理學研究所提示的最大耐受劑量，如果高于該劑量，需要補做相應(yīng)的臨床藥理學試驗，以提供必要的支持。

探索性臨床試驗的其他目的包括對可能在下一步臨床研究中設(shè)定的研究終點、治療方案(包括合并給藥)和目標人群(例如：輕度、重度疾患比較)的評價，這些目的可通過亞組數(shù)據(jù)和多個研究終點分析來實現(xiàn)，其分析結(jié)果可用于進一步的探索性臨床試驗或確證性臨床試驗。

3.2.3確證性臨床試驗

當把確定治療獲益作為研究的首要目的時，可認為Ⅲ期臨床試驗開始。

Ⅲ期臨床試驗設(shè)計是為了進一步確證Ⅱ期臨床試驗所得到有關(guān)研究藥物有效和安全的初步證據(jù),其目的在于為獲得上市許可提供足夠的證據(jù)。研究內(nèi)容涉及劑量效應(yīng)關(guān)系的進一步探索，或?qū)Ω鼜V泛人群、疾病的不同階段，或合并用藥的研究。對于預計長期服用的藥物，藥物延時暴露的試驗通常在Ⅲ期進行，盡管此類研究可能開始于Ⅱ期。關(guān)于長期用藥和老年人用藥臨床安全性數(shù)據(jù)的考慮，本指導原則未予以闡述。Ⅲ期臨床試驗需要為完善藥物說明書提供重要的臨床信息。在Ⅲ期臨床試驗同時可進行群體藥代動力學研究、藥物基因組學研究等。

3.2.4上市后研究

根據(jù)研究的目的，藥品上市后研究可以分為兩類：（1）監(jiān)管部門要求：用以描述所有依據(jù)法規(guī)提出上市后研究的要求，包括法規(guī)要求必須進行的上市后安全性臨床研究和注冊批件中要求完成的研究內(nèi)容。（2）自主實施的研究：除監(jiān)管部門要求以外，申請人或第三方承諾或自行實施的研究。通常包括以下研究內(nèi)容：附加的藥物間相互作用、長期或大樣本安全性、藥物經(jīng)濟學，以及進一步支持藥物用于許可的適應(yīng)癥的終點事件研究等（例如:死亡率/發(fā)病率的研究等）。

根據(jù)研究目的和內(nèi)容，宜選擇適當?shù)难芯磕Ｐ突蚬ぞ邅黹_展相應(yīng)工作。研究方法包括臨床藥理學研究、臨床試驗、觀察性藥物流行病學研究和薈萃分析等。不同的研究方法所得結(jié)果價值不同，解決的問題也不同。

3.2.5補充申請事項

在獲得最初許可后，遵循相關(guān)法律法規(guī)可以進行新適應(yīng)癥和改變適應(yīng)癥的研究、新給藥方案、新給藥途徑、或其他患者人群的研究。如果是新劑量、新處方或合并用藥研究，必須增加人體藥理學研究，并且需要制定新的研究計劃。使用原始研發(fā)計劃中或臨床使用研究中的數(shù)據(jù)可以省略某些研究。

3.3  特殊考慮

3.3.1藥物代謝產(chǎn)物研究

對于主要活性代謝產(chǎn)物應(yīng)該進行鑒別，進行相應(yīng)的藥物動力學研究。

3.3.2藥物間相互作用研究

如果藥物間有潛在的相互作用，強烈建議在臨床研究階段進行藥物間相互作用研究。若藥物經(jīng)常合并使用，有必要在非臨床研究或在人體研究(若可能)中進行藥物相互作用研究，這對一些已知能改變其他藥物吸收或代謝的藥物，或自身藥代行為會受其他藥物影響的藥物尤為重要。

3.3.3特殊人群

與普通人群比較，特殊人群的獲益與風險比可能有所不同，或者預計需要調(diào)整給藥劑量或給藥時間，此種特殊人群，需要進行專門的臨床試驗。在腎臟和肝臟功能不全患者中的藥物動力學研究對評價可能發(fā)生的藥物代謝或排泄的改變是至關(guān)重要的（參照其他相關(guān)指導原則）。

（1）在妊娠期婦女中的研究

如果研究藥物不計劃用于妊娠期，妊娠期婦女應(yīng)排除在研究之外。如果患者在服藥期間懷孕，一般應(yīng)終止試驗，并需及時報倫理委員會備案。妊娠期、胎兒和兒童的隨訪評價非常重要。同樣，計劃用于妊娠期的藥物臨床研究涉及妊娠期婦女，妊娠期、胎兒和兒童的隨訪評價也非常重要。

（2)在哺乳期婦女中的研究

如果可行，應(yīng)該檢測藥物或其代謝產(chǎn)物在人乳中的分泌。如果哺乳期婦女被招募進入臨床研究，應(yīng)該同時監(jiān)測藥物對其嬰兒的影響。

（3)在兒童中的研究

需要進行的研究內(nèi)容，取決于現(xiàn)有對藥物的認知，以及由成人和其他年齡組兒童外推的可能性。一些藥物可能在早期研發(fā)階段就用于兒童。

對于期望用于兒童的藥物，應(yīng)在適宜的兒童年齡組進行評價。如果臨床研究涉及到兒童，應(yīng)從高年齡組開始，然后再擴展至低年齡組。

3.3.4 藥物基因組學研究

藥物基因組學研究是一個貫穿于藥物研發(fā)始終，并不斷完善的過程。藥物基因組學研究應(yīng)早在臨床前藥物研究期就開始。準確運用藥物基因組學研究在早期臨床試驗（臨床藥理學研究，探索性臨床試驗）中的作用尤為突出。早期臨床試驗中，與基因組相關(guān)的用藥劑量、療效或安全性的數(shù)據(jù)雖然受到樣本量的限制缺乏確定性，但為后期臨床試驗（確證性臨床試驗）的藥物劑量和受試人群的選擇提供了必不可少的依據(jù)。從研發(fā)策略來講，在早期臨床試驗中運用準確有效的給藥劑量，選擇合理的患者亞群，結(jié)合敏感且精準的藥效動力學生物標志物，或合理的替代性臨床終點，研究者可以盡早獲知有關(guān)藥物對靶點的直接調(diào)節(jié)作用，了解對疾病的療效等信息，從而達到機理驗證，或概念驗證的目的?？赡転檠邪l(fā)的決策和導向提供臨床依據(jù)。

4  具體臨床試驗的考慮

在計劃臨床試驗的目的、設(shè)計、實施、分析和報告時，應(yīng)該遵循以下重要原則。在研究開始實施前，每一部分應(yīng)明確寫入設(shè)計方案中。

4.1  目的

應(yīng)清晰地闡述臨床試驗的目的。臨床試驗目的可以是評價藥代動力學參數(shù)，可以是評價藥物的藥理、生理和生化效應(yīng)，也可以是探索或確證研究藥物的有效性或安全性。

4.2  設(shè)計

合理的臨床試驗設(shè)計是獲得有價值的臨床研究結(jié)論的前提。研究設(shè)計包括平行對照、成組序貫、交叉、析因設(shè)計、適應(yīng)性臨床試驗設(shè)計等。為達到臨床試驗目的，申請人應(yīng)清晰描述受試人群，選擇合理的對照，闡述主要和次要終點，應(yīng)提供樣本量估算依據(jù)。根據(jù)臨床癥狀、體征和實驗室檢查指標評價安全性的方法亦應(yīng)描述。設(shè)計方案中應(yīng)說明對提前終止試驗的受試者的隨訪程序。統(tǒng)計分析計劃參見相關(guān)指導原則。

4.2.1  受試人群的選擇

選擇受試人群應(yīng)考慮到研究的階段性和適應(yīng)癥（例如：早期研究中的正常健康受試者、腫瘤患者或其他特殊人群）以及已有的非臨床和臨床研究背景。在早期試驗中受試者的組群變異可以用嚴格的篩選標準選擇相對同質(zhì)的受試者，但當研究向前推進時，應(yīng)擴大受試人群以反映目標人群的治療效果。

根據(jù)研發(fā)進程和對安全性的關(guān)注程度，某些研究需要在嚴密監(jiān)控的環(huán)境中進行(如住院)。

除極個別情況外，受試者不應(yīng)同時參加兩個或以上的臨床試驗。治療間期的受試者，不應(yīng)該重復進入臨床試驗，以確保安全性和避免延滯效應(yīng)。

育齡期婦女在參加臨床試驗時通常應(yīng)采用有效的避孕措施。

對于男性志愿者，應(yīng)考慮試驗中藥物暴露對其性伴侶或后代的危害。當危害存在時(例如，試驗涉及有誘變效力或有生殖系統(tǒng)毒性的藥物)，試驗應(yīng)提供合適的避孕措施。

4.2.2  對照組的選擇

臨床試驗應(yīng)選擇合理的對照。對照有下列類型：安慰劑對照、陽性對照、試驗藥物劑量間對照、無治療對照等。對照的選擇應(yīng)依據(jù)試驗目的而定，在倫理學風險可控的情況下，還應(yīng)符合科學性的要求。歷史(外部)對照通過論證后，在極個別情況下也可以采用，但應(yīng)特別注意推論錯誤可能增大的風險。

陽性對照藥物要謹慎選擇，一個合適的陽性對照應(yīng)當是：（1）公認的、廣泛使用的；（2）有良好循證醫(yī)學證據(jù)的；（3）療效預期可重現(xiàn)的。試驗設(shè)計中還應(yīng)充分考慮相關(guān)的臨床進展。

4.2.3 樣本量估算

試驗規(guī)模受研究疾病、研究目的和研究終點的影響。樣本量大小的估計應(yīng)該根據(jù)治療作用大小的預期、變異程度的預估、統(tǒng)計分析方法、假陽性錯誤率、假陰性錯誤率等來確定。一般而言，確定藥物的安全性需要較大的樣本量，建議參考2.2.5。

4.2.4研究指標

應(yīng)明確定義效應(yīng)量指標，包括指標的屬性（定性、定量、半定量），及其具體觀察方法。

研究終點是用于評價與藥物動力學參數(shù)、藥效學測定、藥物療效和安全性等藥物作用有關(guān)的效應(yīng)量。主要終點應(yīng)反映主要的臨床效果，應(yīng)根據(jù)研究的主要目的選擇；次要終點用于評價藥物其他作用，可以與主要終點相關(guān)或不相關(guān)。研究終點及其分析計劃應(yīng)在研究方案中預先闡明。

替代終點是與臨床終點相關(guān)的指標，但其本身并不是臨床獲益的直接證據(jù)。僅當替代終點極可能或已知可以合理地預測臨床終點時，替代終點才可以作為主要指標。

用于評價研究終點的方法，無論是主觀或是客觀的，其準確度、精確度及響應(yīng)性(隨時間變化的靈敏度)應(yīng)該是公認的。

4.2.5  偏倚的控制方法

（1）隨機化

在對照試驗中，隨機化分組是確保受試組間可比性和減小選擇偏倚的優(yōu)先選擇。常用的隨機化方法是區(qū)組隨機化或分層區(qū)組隨機化。分層隨機雖可以較好地控制混雜偏倚，但過多的分層會增加試驗難度，遲滯試驗進展。為了控制混雜因素對研究結(jié)果的影響，也可以采用最小隨機化方法。隨著移動互聯(lián)網(wǎng)的發(fā)展，應(yīng)鼓勵使用基于網(wǎng)絡(luò)的隨機化系統(tǒng)和藥物管理系統(tǒng)(IWRS)。

（2）盲法

盲法是控制研究結(jié)果偏倚的另一個重要手段。根據(jù)盲態(tài)程度，可分為雙盲、單盲和開放試驗。雙盲試驗是指受試者、研究者、監(jiān)察人員等均不知曉受試者的處理分組，單盲試驗是指受試者不知曉處理分組。雙盲試驗中以安慰劑為對照的試驗常采用單模擬技術(shù)維持試驗盲態(tài)；以陽性藥物為對照的，如果陽性藥物感官上與試驗藥物可區(qū)分或給藥方式不同，應(yīng)采用雙模擬技術(shù)維持試驗盲態(tài)。如果模擬難以實現(xiàn)，可以使用其他遮蔽措施實現(xiàn)雙盲，方案中應(yīng)明確遮蔽技術(shù)的操作規(guī)程。無論盲態(tài)程度如何，數(shù)據(jù)管理人員和統(tǒng)計分析相關(guān)人員均應(yīng)處于盲態(tài)。

（3）  依從性

用于評價受試者對試驗藥物使用情況的方法應(yīng)在試驗方案中寫明，確切的使用情況應(yīng)記錄在案。

4.3  實施

研究應(yīng)根據(jù)本指導原則的要求實施。研究者必須遵循研究方案；如果研究方案需要修改，必須提供研究方案附件以闡明修改的合理性并及時送倫理委員會報批。在研究中必須及時提供不良事件報告并應(yīng)記錄在案。向相關(guān)監(jiān)管機構(gòu)快速報告安全性數(shù)據(jù)。

4.4  分析

研究方案中應(yīng)有專門的統(tǒng)計分析計劃，應(yīng)與研究目的和研究設(shè)計相一致。

統(tǒng)計分析計劃中應(yīng)考慮受試者的分配方法、效應(yīng)指標的假設(shè)檢驗方法，統(tǒng)計分析應(yīng)盡可能遵從意向治療原則(ITT)，研究中脫落和違背方案受試者應(yīng)在分析時予以考慮。隨機入組后被剔除的受試者應(yīng)盡可能的少，若剔除則必須列出剔除的具體原因。應(yīng)闡明所使用的統(tǒng)計方法以及統(tǒng)計分析軟件及其版本。計劃的期中分析的時點選擇也應(yīng)在方案中說明。

臨床試驗數(shù)據(jù)的分析應(yīng)與試驗方案中預先設(shè)定的計劃相一致，任何與計劃的偏離都應(yīng)在研究報告中闡明。

盡管在有些研究中提前結(jié)束試驗是預先計劃的，仍建議完成全部試驗。在這種情況下，試驗方案中應(yīng)闡明總I類錯誤率（假陽性率）的控制情況。研究過程中如涉及到樣本量再調(diào)整，應(yīng)提供調(diào)整的依據(jù)，并建議在盲態(tài)下進行調(diào)整，調(diào)整后的樣本量應(yīng)大于原方案中計劃的樣本量，并說明這樣的調(diào)整不會損害試驗的完整性。

在所有臨床試驗中都應(yīng)收集安全性數(shù)據(jù)，以圖形或列表的方式呈現(xiàn)，應(yīng)根據(jù)不良事件的嚴重程度和與研究藥物的相關(guān)性分類分析。

試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析計劃、統(tǒng)計分析報告以及研究報告的撰寫參見相關(guān)指導原則。

4.5  報告

臨床試驗報告應(yīng)按照相關(guān)指導原則撰寫。

參考文獻:

1.General Considerations for Clinical Trials （E8）.

2.The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety for Drug Intended for Long-term Treatment of Non-Life-Threatening Conditions （E1）.

3.Statistical Considerations in the Design of Clinical Trials （E9）.

4.Choice of Control Group in Clinical Trials （E10）.

藥物臨床試驗的一般考慮（征求意見稿）

2016年3月18日發(fā)布